이 가이드라인에서 기술하는 정기적 유익성-위해성 평가 보고서(Periodic Benefit-Risk Evaluation Report, PBRER)는 ICH 지역 간에 시판 제품(추가 연구가 진행 중인 승인된 의약품을 포함한다)에 대한 정기적 유익성-위해성 평가 보고의 공통 표준이 되도록 의도된 것이다.

The Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER) described in this Guideline is intended to be a common standard for periodic benefit-risk evaluation reporting on marketed products (including approved drugs that are under further study) among the ICH regions.

이 가이드라인은 PBRER의 권장 형식과 내용을 정하고, PBRER의 작성 및 제출 시 고려하여야 할 사항의 개요를 제시한다.

This Guideline defines the recommended format and content of a PBRER and provides an outline of points to be considered in its preparation and submission.

이 가이드라인에서 사용하는 많은 기술 용어의 정의는 용어집(부록 A)에 수록되어 있으며, 가이드라인에서 용어가 처음 나올 때 별표(*)로 표시한다.

Definitions of many technical terms used in the Guideline are included in a glossary (Appendix A); the first mention of a term in the Guideline is identified with an asterisk (*).

새로운 의약품이 시판 승인될 때, 안전성과 유효성의 입증은 일반적으로 제한된 수의 환자에게서 얻은 자료에 근거하며, 그중 다수는 무작위배정 시험의 통제된 조건에서 연구된 것이다. 위해성이 더 높은 하위집단과 다른 의약품의 사용이 필요한 동반 질환이 있는 환자는 임상시험에서 제외되는 경우가 많고, 장기 투여 자료도 제한적이다. 또한 시험 중인 환자는 이상사례의 증거가 있는지 면밀히 모니터링된다. 임상 진료 현장에서는 모니터링이 덜 집중적이고, 더 넓은 범위의 환자(연령, 동반 질환, 병용 의약품, 유전적 이상)가 치료를 받으며, 임상시험에서 나타나기에는 너무 드문 사건(예: 중증 간 손상)이 관찰될 수 있다.

When a new medicinal product is approved for marketing, demonstration of safety and efficacy are generally based on data from a limited number of patients, many studied under the controlled conditions of randomised trials. Often, higher risk subgroups and patients with concomitant illnesses that require use of other drugs are excluded from clinical trials, and long-term treatment data are limited. Moreover, patients in trials are closely monitored for evidence of adverse events. In clinical practice, monitoring is less intensive, a broader range of patients are treated (age, co-morbidities, drugs, genetic abnormalities), and events too rare to occur in clinical trials may be observed (e.g., severe liver injury).

이러한 요인들 때문에 의약품의 전 주기에 걸쳐 관련 안전성, 유효성(efficacy)¹ 및 유효성(effectiveness)¹ 정보를 중요한 결과가 나올 때마다 신속하게, 그리고 누적 자료를 전반적으로 평가할 수 있도록 정기적으로 계속 분석할 필요가 있다. 새로운 정보의 대부분은 안전성 관련 정보이겠지만, 유효성(effectiveness), 사용상의 제한, 대체 치료 및 치료에서 해당 의약품이 차지하는 위치의 여러 다른 측면에 관한 새로운 정보도 유익성-위해성 평가와 관련될 수 있다.

These factors underlie the need for continuing analysis of relevant safety, efficacy,¹ and effectiveness¹ information throughout the lifecycle of a medicinal product – promptly, as important findings occur – and periodically – to allow an overall assessment of the accumulating data. Although the majority of new information will be safety-related, new information about effectiveness, limitations of use, alternative treatments, and many other aspects of the drug’s place in therapy may be pertinent to its benefit-risk assessment.

ICH 가이드라인 E2C「임상 안전성 자료 관리: 시판 의약품의 정기적 안전성 최신 보고서」는 1996년에 Step 4에 도달하였으며, 규제당국에 대한 정기 보고 요건을 조화시키고 승인 후 정해진 시점에 의약품의 전 세계 보고기간 안전성 경험을 공통 형식으로 제공하기 위한 것이었다. 당시 정기적 안전성 최신 보고서(Periodic Safety Update Report, PSUR)의 초점은 제품의 지속적인 안전한 사용을 최적화하기 위해 참조 안전성 정보*(Reference Safety Information, RSI)의 변경이 필요한지 판단하도록, 환자 노출의 맥락에서 관련 새로운 안전성 정보를 다루는 데 있었다. 이 가이드라인은 필요한 명확화, 지침 및 유연성을 제공하기 위해 2003년에 개정되었다.

The ICH Guideline E2C, Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs, achieved Step 4 in 1996, and was intended to harmonise the periodic reporting requirements to regulatory authorities and to provide, in a common format, the worldwide interval safety experience of a medicinal product at defined times post-approval. At that time, the focus of the Periodic Safety Update Report (PSUR) was on relevant new safety information in the context of patient exposure, to determine if changes were needed to the Reference Safety Information* (RSI) in order to optimise the continued safe use of the product. The Guideline was revised in 2003, to provide needed clarification, guidance and flexibility.

그 이후 약물감시 환경이 발전함에 따라, 규제당국에 제출되는 여러 안전성 문서 가운데 PSUR이 하는 역할을 재평가하게 되었다. 이 재평가에서는 이 분야의 발전에 비추어 가이드라인의 유용성을 높이기 위해 가이드라인을 개정하고 초점을 다시 맞추자는 합의로 이어진 몇 가지 요인이 부각되었다.

Since that time, the pharmacovigilance environment has evolved, prompting reassessment of the role of the PSUR in the spectrum of safety documents submitted to regulatory authorities. This reassessment highlighted several factors that led to consensus for revision and refocus of the Guideline, to enhance its usefulness in light of advances in the field:

앞서 언급한 바와 같이, PSUR의 주된 목적은 승인된 의약품의 안전성에 관한 종합적인 상(像)을 제공하는 것이었다. 의약품의 위해성 평가는 그 유익성에 비추어 고려할 때 가장 의미가 있다는 인식에 따라, 제안된 보고서는 특히 위해성 추정치가 크게 변할 때 PSUR보다 유익성을 더 강조하게 된다. 그러한 경우에는 유익성-위해성에 대한 전반적이고 명시적인 평가가 필요할 것이다. 따라서 제안된 보고서의 명칭은 “정기적 유익성-위해성 평가 보고서”(PBRER)이다. PBRER은 또한 새로운 정보에 대한 초점을 유지하면서 의약품에 관한 누적 지식을 더 강조하게 된다.

As noted above, the primary objective of the PSUR was to provide a comprehensive picture of the safety of approved medicinal products. With recognition that the assessment of the risk of a medicinal product is most meaningful when considered in light of its benefits, the proposed report would provide greater emphasis on benefit than the PSUR, particularly when risk estimates change importantly. In such cases there will need to be an overall explicit evaluation of benefit-risk. Consequently the name of the proposed report is the “Periodic Benefit-Risk Evaluation Report” (PBRER). The PBRER would also provide greater emphasis on the cumulative knowledge regarding a medicinal product, while retaining a focus on new information.

유익성에 대한 공식적인 평가는 PBRER의 새로운 특징이지만, 보고기간 중 안전성 또는 유익성-위해성 프로파일이 크게 변하지 않았다면 대개 유익성에 대한 간결한 논의로 충분하다고 인정된다. 따라서 PBRER의 특정 항(예: 안전성 및 유효성 자료의 평가, 안전성 신호*의 평가, 유익성-위해성 평가)에서 제공하는 상세 수준은 의약품의 알려진 또는 새로 나타나는 중요한 위해성, 그리고 새로 나타나는 중요한 유익성의 증거에 비례하여야 한다.

A formal evaluation of benefit is a new feature of the PBRER; however, it is recognised that a concise discussion of benefit will usually be sufficient, unless the safety or benefit-risk profile has changed significantly during the reporting interval. Thus, the level of detail provided in certain sections of the PBRER (e.g., evaluation of safety and efficacy data, evaluation of safety signals,* and benefit-risk evaluation) should be proportional to the medicinal product’s known or emerging important risks and to evidence of emerging important benefits.

PBRER의 범위가 안전성뿐 아니라 유익성까지 포함하도록 확대되었으므로, 보고서의 참조 정보도 이 새로운 요소를 고려할 필요가 있다. 품목허가권자(Marketing Authorisation Holder, MAH)가 다음 조건을 모두 갖춘 하나의 참조 정보 출처를 보유하는 것은 일반적으로 현실적이지 않다.

As the scope of the PBRER has been extended to include benefit as well as safety, the reference information for the report also needs to take this new factor into account. It is generally impractical for Marketing Authorisation Holders (MAHs) to have one reference information source that:

따라서 이 가이드라인은 품목허가권자가 PBRER에 가장 적절한 참조 제품 정보를 선택할 때 고려할 수 있는 보다 현실적인 선택지를 제안한다. 이 제안은 원래 ICH E2C의 참조 안전성 정보 개념(예: 회사 핵심 안전성 정보*[Company Core Safety Information, CCSI])에 제품의 승인된 효능·효과를 추가하여 반영한 것이다. 이 참조 제품 정보는 회사 핵심 자료집*(Company Core Data Sheet, CCDS)이거나 품목허가권자가 제안하는 다른 문서일 수 있다(2.4항 참조).

Therefore, this Guideline proposes more practical options that MAHs can consider in selecting the most appropriate reference product information for the PBRER. These proposals incorporate the original ICH E2C concept of reference safety information (e.g., Company Core Safety Information* [CCSI]), with the addition of the approved indications for the product. This reference product information may be the Company Core Data Sheet* (CCDS) or another document proposed by the MAH (see Section 2.4).

PBRER의 17.1항에 요약된 중요한 기준 유효성(efficacy 및 effectiveness) 정보는 품목허가권자가 사용하는 참조 제품 정보와 관계없이 유익성 평가의 근거(또는 “참조”)가 된다.

The important baseline efficacy and effectiveness information summarised in Section 17.1 of the PBRER will form the basis (or “reference”) for the benefit evaluation, irrespective of the reference product information used by the MAH.

규제당국에 대한 보고서 제출 주기는 국가 또는 지역 규제 요건에 따르며, 여러 요인에 따라 다를 수 있다. 이 가이드라인에는 지역마다 다른 PBRER 제출 주기를 관리하는 방법에 관한 조언이 포함되어 있다.

The frequency of submission of reports to regulatory authorities is subject to national or regional regulatory requirements, and may differ, depending on a number of factors. The Guideline includes advice on managing different frequencies of PBRER submission in different regions.

ICH E2C(R1) 가이드라인 개정의 동기 중 하나는 여러 규제 문서를 작성하는 데 필요한 중복 작업을 줄여 효율을 높이려는 것이었다. 따라서 이 가이드라인은 PBRER, 개발 중 안전성 갱신 보고서(Development Safety Update Report, DSUR, ICH E2F) 및 위험관리계획의 안전성 명세(ICH E2E)의 해당 항이 동일한 내용을 가질 수 있도록 개발되었다. (1.4항 “PBRER와 다른 ICH 문서의 관계”도 참조)

One of the motivating factors behind revision of the ICH E2C(R1) Guideline was the desire to enhance efficiency by decreasing the duplication of effort required for the preparation of various regulatory documents. This Guideline has been developed, therefore, such that corresponding sections of the PBRER, Development Safety Update Report (DSUR, ICH E2F), and safety specification of a risk management plan (ICH E2E) can be identical in content. (See also Section 1.4, Relation of the PBRER to Other ICH Documents)

PBRER의 주된 목적은 의약품의 위해성과 승인된 효능·효과에서의 유익성에 관한 새로운 또는 새로 나타나는 정보를 종합적이고 간결하며 비판적으로 분석하여 제시함으로써 제품의 전반적인 유익성-위해성 프로파일을 평가할 수 있게 하는 것이다. PBRER에는 보고기간 중 품목허가권자가 입수한 의약품 관련 새로운 정보에 대한 평가를 누적 정보의 맥락에서 다음과 같이 담아야 한다.

The main objective of a PBRER is to present a comprehensive, concise, and critical analysis of new or emerging information on the risks of the medicinal product, and on its benefit in approved indications, to enable an appraisal of the product’s overall benefit-risk profile. The PBRER should contain an evaluation of new information relevant to the medicinal product that became available to the MAH during the reporting interval, in the context of cumulative information by:

적절한 경우, PBRER에는 유익성-위해성 프로파일을 최적화하기 위해 제안하는 조치를 포함하여야 한다.

When appropriate, the PBRER should include proposed action(s) to optimise the benefit-risk profile.

긴급한 안전성 정보는 적절한 경로를 통해 보고하여야 하며, PBRER은 중요한 새로운 안전성 정보를 처음 알리거나 새로운 안전성 우려사항*을 검출하는 수단으로 사용하기 위한 것이 아니다.

Urgent safety information should be reported through the appropriate mechanism; the PBRER is not intended to be used to provide initial notification of significant new safety information or to provide the means by which new safety concerns* are detected.

각 PBRER의 주된 초점은 이용 가능한 자료원²에서 얻은 관련 새로운 안전성 정보를, 국제 공통 생년월일*(International Birth Date, IBD; 세계 어느 국가에서든 처음 시판 승인된 날) 또는 개발 국제 공통 생년월일(Development International Birth Date, DIBD; 어느 국가에서든 중재적 임상시험의 실시가 처음 허가된 날) 이후 입수되었을 수 있는 관련 유효성(efficacy/effectiveness) 정보의 맥락에서 평가하는 것이다.³ 보고기간³ 중 발견된 모든 관련 새로운 안전성 및 유효성(efficacy/effectiveness) 정보는 PBRER의 해당 항에서 논의하여야 한다.

The main focus of each PBRER is the evaluation of relevant new safety information from the available data sources,² placed within the context of any pertinent efficacy/effectiveness information that may have become available since the International Birth Date* (IBD), the date of the first marketing approval in any country in the world, or the Development International Birth Date (DIBD), the date of first authorisation for the conduct of an interventional clinical trial in any country.³ All pertinent new safety and efficacy/effectiveness information discovered during the reporting interval³ should be discussed in the appropriate sections of the PBRER.

이 가이드라인에서 이용 가능한 정보원이란 의약품에 포함된 활성 성분 또는 해당 의약품에 관한 자료로서, 품목허가권자가 접근할 수 있으리라고 합리적으로 기대되고 안전성 또는 유익성-위해성 프로파일의 평가와 관련된 자료를 말한다(부록 E “PBRER 작성에 사용할 수 있는 정보원의 예”도 참조). 예를 들어, 제네릭 제품의 경우 품목허가권자가 혁신 제품 개발사인 제품에 비해 품목허가권자가 이용할 수 있는 정보가 적을 수 있으며, 품목허가권자가 의뢰하지 않은 임상시험에 대해서는 공개된 보고서만 이용 가능할 수 있다. 반면, 품목허가권자가 의뢰한 임상시험의 경우 품목허가권자는 제품의 유익성-위해성 평가를 위해 환자 수준 자료에 접근할 수 있다. 품목허가권자가 원하는 경우, PBRER 작성에 사용한 정보원 목록을 보고서의 부록으로 제공할 수 있다.

For the purposes of this Guideline, sources of available information refer to data regarding the active substance(s) included in the medicinal product or the medicinal product that the MAH may reasonably be expected to have access to, and that are relevant to the evaluation of the safety or benefit-risk profile (see also Appendix E, Examples of Possible Sources of Information that May Be Used in the Preparation of the PBRER). For example, there may be less information available to the MAH regarding a generic product as compared to a product for which the MAH is the innovator, and only a published report may be accessible for a clinical trial not sponsored by the MAH. On the other hand, for a MAH-sponsored clinical trial, the MAH will have access to patient level data towards evaluation of the product’s benefit-risk. When desired by the MAH, a list of the sources of information used to prepare the PBRER can be provided as an appendix to the report.

PBRER은 새로운 정보에 초점을 유지하면서 제품에 관한 누적 지식을 포함하여야 한다. 즉, 전반적인 안전성 평가와 유익성-위해성 통합 평가는 누적 정보를 고려한다. 의약품의 임상 개발은 시판 승인 이후에도 계속되는 경우가 많으므로, 시판 후 연구 또는 승인되지 않은 효능·효과나 대상 집단에서의 임상시험에서 얻은 관련 정보도 PBRER에 포함하여야 한다. 마찬가지로, 의약품의 안전성에 관한 지식은 승인된 효능·효과 이외의 사용과 관련된 자료의 평가에서 얻어질 수도 있으므로, 그러한 지식은 관련성이 있고 적절한 경우 위해성 평가에 반영된다.

The PBRER should include cumulative knowledge of the product while retaining focus on new information, i.e., the overall safety evaluation and integrated benefit-risk evaluation will take into account cumulative information. Because clinical development of a drug frequently continues following marketing approval, relevant information from post-marketing studies or clinical trials in unapproved indications or populations should also be included in the PBRER. Similarly, as knowledge of the safety of a medicinal product may be derived from evaluation of data associated with uses other than the approved indication(s), such knowledge would be reflected in the risk evaluation, where relevant and appropriate.

현재 일부 ICH 국가와 지역에서는 승인 후 기간의 국가 및 지역 요건을 충족하기 위해 별개 유형의 정기 보고서 제출을 인정하고 있다. 즉, 승인된 의약품의 안전성 정기 보고를 위한 PSUR(ICH 가이드라인 E2C(R1)), 임상 개발 중인 의약품의 안전성 정기 보고를 위한 DSUR(ICH 가이드라인 E2F), 그리고 약물감시 활동의 계획을 돕기 위해 품목허가 신청 및/또는 PSUR 제출 시 제출될 수 있는 ICH 가이드라인 E2E의 안전성 명세 부분이다. 이 문서들은 규제 목적과 주기가 서로 다르고 한 규제당국 안에서도 서로 다른 부서가 검토할 수 있으므로, 각 문서는 그 자체로 완결된, 즉 독립적으로 성립하는 종합적인 문서여야 한다.

At present, some ICH countries and regions accept submission of separate types of periodic reports to fulfil national and regional requirements within the post-approval period: the PSUR (ICH Guideline E2C(R1)) for periodic reporting of the safety of approved medicinal products, the DSUR (ICH Guideline E2F) for periodic reporting on the safety of medicinal products that remain in clinical development, and the safety specification component of ICH Guideline E2E that might be submitted at the time of marketing application and/or PSUR submission to aid in the planning of pharmacovigilance activities. As these documents have different regulatory purposes, different periodicities, and can be reviewed by different divisions within a single regulatory authority, each document needs to be complete in its own right – a comprehensive document that can stand alone.

그럼에도 DSUR, PSUR 및 안전성 명세 간 내용의 중복과 불일치는 품목허가권자의 문서 작성에 비효율을 초래할 수 있다.

Nevertheless, overlap and inconsistencies between the content of the DSUR, PSUR, and safety specification can lead to inefficiencies in the production of the documents by the MAH.

이 가이드라인은 둘 이상의 보고서에 공통인 개별 항, 즉 서로 다른 규제당국과 서로 다른 목적에 사용할 수 있는 “모듈”의 사용을 장려하여 유연성을 높이고자 한다. 따라서 PBRER은 여러 항의 내용을 모듈식 접근법의 기반으로서 다른 문서의 항에 사용할 수 있도록 개발되었다. 예를 들어, ICH E2F에서 제안한 대로 어떤 의약품의 DSUR의 DIBD를 같은 제품의 PBRER의 IBD에 맞추면, 데이터 잠금일(Data Lock Point, DLP)이 같을 때, 즉 각 보고서가 IBD에 근거한 1년 기간을 다룰 때 DSUR의 여러 항의 내용을 PBRER에도 사용할 수 있다.

This Guideline aims to facilitate flexibility by encouraging the use of individual sections that are common to more than one report – “modules” that can be used for different regulatory authorities and for different purposes. Therefore, the PBRER has been developed in such a way that the content of several sections may be used for sections of other documents as a basis for a modular approach. For example, if the DIBD of a DSUR for a medicinal product is aligned to the IBD of the PBRER for the same product as suggested in ICH E2F, the content of a number of sections of the DSUR can also be used in the PBRER when the Data Lock Points (DLPs) are the same, i.e., when each report covers an interval of one year based on the IBD.

이 가이드라인의 부록 D에는 적절한 경우 DSUR(ICH E2F) 또는 위험관리계획의 안전성 명세(ICH E2E)와 공유할 수 있는 PBRER 항이 열거되어 있다.

Appendix D of this Guideline lists the PBRER sections that can be shared with either the DSUR (ICH E2F) or safety specification of a risk management plan (ICH E2E), if appropriate.

PBRER, DSUR 및 안전성 명세에 걸쳐 공통 항을 모듈식 접근법으로 사용하면 다음과 같은 여러 이점이 있다.

The use of common sections across the PBRER, DSUR and safety specification as a modular approach has a number of advantages:

현재는 ICH E2C(R2)의 범위 밖이지만, 여러 문서에 걸친 공통 항에 기반한 이 모듈식 접근법은 궁극적으로 향후 규제 제출에 사용할 전자 모듈의 개발을 촉진할 것으로 기대된다.

Although currently out of scope for ICH E2C(R2), it is envisioned that the modular approach proposed, based on common sections across various documents, will ultimately facilitate development of electronic modules for use in future regulatory submissions.

PBRER은 활성 성분의 모든 승인된 효능·효과, 제형 및 용법에 관한 정보를 단일 DLP로 제공하여야 한다. 경우에 따라 PBRER의 관련 항에서 효능·효과, 제형, 용법 또는 대상 집단(예: 소아 대 성인)별로 자료를 제시하는 것이 적절할 것이다. 예외적인 경우, 예를 들어 하나의 활성 성분이 전신 투여용과 국소 투여용의 두 가지 제제로 전혀 다른 효능·효과에 사용되는 경우에는 별도의 PBRER을 제출하는 것이 적절할 수 있다. 이러한 경우에는 규제당국에 알리고, 가급적 승인 시점에 동의를 받아야 한다.

The PBRER should provide information on all approved indications, dosage forms, and regimens for the active substance, with a single DLP. In some circumstances, it will be appropriate to present data by indication, dosage form, dosing regimen, or population (e.g., children vs. adults) within the relevant section(s) of the PBRER. In exceptional cases, submission of separate PBRERs might be appropriate, for example, an active substance used in two formulations for systemic and topical administration in entirely different indications. In these cases, the regulatory authorities should be notified and their agreement obtained, preferably at the time of approval.

각각 단일 성분으로도 시판되는 성분들의 복합제의 경우, 고정 복합제에 관한 정보는 상황에 따라 별도의 PBRER로 보고하거나 개별 성분 중 하나의 보고서 안에 별도로 구분하여 제시할 수 있다. 관련 PBRER을 열거하는 것이 중요하다고 본다.

For combinations of substances also marketed individually, information for the fixed combination may be reported either in a separate PBRER or included as separate presentations in the report for one of the individual substances, depending on the circumstances. Listing related PBRERs is considered important.

각 품목허가권자는 자사 제품의 PBRER 제출에 책임이 있다.

Each MAH is responsible for submitting PBRERs for its own products.

회사들이 계약 관계(예: 라이선스 제공자-라이선스 사용자)에 있는 경우, 규제당국에 대한 PBRER 작성 및 제출에 관한 각자의 책임을 서면 계약서에 명확히 규정하여야 한다.

When companies are involved in contractual relationships (e.g., licensor-licensee), respective responsibilities for preparation and submission of the PBRER to the regulatory authorities should be clearly specified in the written agreement.

협력 회사로부터 받은 자료가 안전성, 유익성 및/또는 유익성-위해성 분석에 의미 있게 기여하고 보고 회사의 제품 정보에 영향을 줄 수 있는 경우, 그 자료를 PBRER에 포함하여 논의하여야 한다.

When data received from a partner company(ies) might contribute meaningfully to the safety, benefit, and/or benefit-risk analyses and influence the reporting company’s product information, these data should be included and discussed in the PBRER.

PBRER의 목적 중 하나는 보고기간 중 얻은 정보가 제품의 유익성 및 위해성 프로파일에 관한 기존 지식과 일치하는지 평가하고, 참조 제품 정보를 변경하여야 하는지를 제시하는 것이다. 세 ICH 지역 전체에 적용할 수 있는 하나의 참조 정보 출처를 보유하면 유익성-위해성 평가에 대해 실용적이고 효율적이며 일관된 접근이 쉬워지고, PBRER을 모든 국가와 지역에서 인정되는 단일 보고서로 만들 수 있다.

An objective of a PBRER is to evaluate whether information obtained during the reporting interval is in accord with previous knowledge on the product’s benefit and risk profile, and to indicate whether changes should be made to the reference product information. Having one reference source of information that can be applied across the three ICH regions would facilitate a practical, efficient, and consistent approach to the benefit-risk evaluation and make the PBRER a unique report accepted in all countries and regions.

PBRER의 참조 제품 정보에는 “핵심 안전성”과 “승인된 효능·효과” 구성요소가 포함된다. PBRER의 평가 항에서 효능·효과별 유익성 및 유익성-위해성 평가를 쉽게 하기 위해, 참조 제품 정보 문서에는 ICH 국가 또는 지역에서 승인된 모든 효능·효과를 열거하여야 한다. 이러한 효능·효과는 다른 국가나 지역에도 적용될 가능성이 크다. 다만 현지에서 추가로 승인된 효능·효과가 있는 다른 국가에도 PBRER을 제출하는 경우, 그 효능·효과는 품목허가권자가 가장 적절하다고 판단하는 바에 따라 참조 제품 정보에 추가하거나 지역 부록으로 다룰 수 있다. 유익성 평가의 근거는 PBRER의 17.1항에 요약된 중요한 기준 유효성(efficacy/effectiveness) 정보여야 한다.

The reference product information for the PBRER would include “core safety” and “approved indications” components. In order to facilitate the assessment of benefit and benefit-risk by indication in the evaluation sections of the PBRER, the reference product information document should list all approved indications in ICH countries or regions. It is likely that these indications will also apply in other countries or regions. However, when the PBRER is also to be submitted to other countries in which there are additional locally approved indications, these indications may either be added to the reference product information or handled as a regional appendix/appendices as considered most appropriate by the MAH. The basis for the benefit evaluation should be the baseline important efficacy/effectiveness information summarised in Section 17.1 of the PBRER.

품목허가권자는 PBRER에 가장 적절한 참조 제품 정보를 선택할 때 다음과 같은 선택지를 고려할 수 있다.

The following possible options can be considered by MAHs in selecting the most appropriate reference product information for a PBRER:

승인된 효능·효과에 대한 참조 정보가 RSI와 별개의 문서인 경우, PBRER의 DLP 시점에 유효한 판을 부록 1에 포함하여야 한다.

Where the reference information for approved indications is a separate document to the RSI, the version current at the DLP of the PBRER should be included in Appendix 1.

품목허가권자는 보고기간 내내 새로운 안전성 정보를 입수할 때마다 참조 제품 정보/RSI의 개정이 필요한지 지속적으로 평가하여야 한다. 보고기간 중 이루어진 참조 제품 정보/RSI의 중요한 변경은 PBRER의 4항(“참조 안전성 정보의 변경”)에 기술하여야 하며, 다음을 포함하여야 한다.

The MAH should continuously evaluate whether any revision of the reference product information/RSI is needed whenever new safety information is obtained throughout the reporting interval. Significant changes to the reference product information/RSI made during the interval should be described in Section 4 of the PBRER (“Changes to Reference Safety Information”) and include:

DLP 이후 PBRER 제출 전에 이루어진 RSI의 중요한 변경은 가능하면 보고서의 14항(최신 입수 정보)에 포함하여야 한다.

Significant changes to the RSI made after the DLP but before submission of the PBRER should be included in Section 14 of the report (Late-Breaking Information), if feasible.

해당 지역 요건에서 규정하는 경우, 품목허가권자는 국가 또는 현지에서 허가된 제품 정보의 확정, 진행 중 또는 제안된 변경에 관한 정보를 지역 부록으로 제공하여야 한다.

If stipulated by applicable regional requirements, the MAH should provide, in a regional appendix, information on any final, ongoing, or proposed changes to the national or local authorised product information.

PBRER의 특정 항에서 제공하는 상세 수준은 의약품의 알려진 또는 새로 나타나는 중요한 유익성과 위해성에 따라 정해져야 한다. 이 접근법은 PBRER의 항 가운데 안전성 자료, 유효성(efficacy/effectiveness) 자료, 안전성 신호 및 유익성-위해성을 평가하는 항에 적용된다. 따라서 그러한 PBRER 항에서 제공하는 정보의 범위는 개별 PBRER마다 다를 것이다.

The level of detail provided in certain sections of the PBRER should depend on the medicinal product’s known or emerging important benefits and risks. This approach is applicable to those sections of the PBRER in which there is evaluation of safety data, efficacy/effectiveness data, safety signals, and benefit-risk. Therefore, the extent of information provided in such PBRER sections will vary among individual PBRERs.

예를 들어, 중요한 새로운 안전성 정보가 있는 경우에는 확고한 유익성-위해성 분석이 가능하도록 그 정보를 관련 유익성 정보와 함께 상세히 제시하여야 한다. 반대로, 보고기간 중 입수된 중요한 새로운 안전성 정보가 거의 없는 경우에는 기준 유익성 정보의 간결한 요약으로 충분하며, 유익성-위해성 평가는 주로 갱신된 보고기간 안전성 자료의 평가로 이루어질 것이다.

For example, when there is important new safety information, a detailed presentation of that information should be included, plus the relevant benefit information, in order to facilitate a robust benefit-risk analysis. Conversely, when little new important safety information has become available during the reporting interval, a concise summary of baseline benefit information should be sufficient, and the benefit-risk evaluation would consist primarily of an evaluation of updated interval safety data.

이 가이드라인의 목적상, 임상시험 및 일상 진료에서 얻은 유익성에 관한 근거를 보고하여야 한다. 이 용어들은 지역 간에 조화되어 있지 않으므로, 이 가이드라인에서는 임상시험과 일상 진료 양쪽에서 얻은 정보가 모두 PBRER에 포함할 유익성 정보의 범위에 속한다는 점을 분명히 하기 위하여 "유효성/효과성(efficacy/effectiveness)"이라는 용어를 사용한다. 일부 지역에서 유효성(efficacy)은 대조 임상시험에서 얻은 유익성의 근거를 뜻하고, 효과성(effectiveness)은 일상 진료에서의 사용을 의미한다. 반대로 다른 지역에서는 이러한 구분을 하지 않는다.

For the purpose of this Guideline, evidence on benefits in clinical trials and in everyday medical practice should be reported. Because the terms are not harmonized across regions, the terms “efficacy/effectiveness” are used in this Guideline to clarify that information from both clinical trials and everyday medical practice are within the scope of the information on benefit to be included within the PBRER. In some regions, efficacy refers to evidence of benefit from controlled clinical trials while effectiveness implies use in everyday medical practice. Conversely, in other regions, this distinction is not made.

의약품이 시판 승인을 받았다는 것은, 승인된 제품 정보에 따라 사용할 때 그 유익성이 위해성보다 크다는 결론에 도달하였다는 것이다. 시판 경험 중에 해당 의약품에 관한 새로운 정보가 나타나면, 유익성이 여전히 위해성보다 큰지를 판단하고, 위해성 최소화 활동(예: 표시기재 변경, 처방자와의 소통 또는 그 밖의 조치)을 통해 유익성-위해성 균형을 개선하기 위한 조치가 필요한지를 검토하기 위하여 유익성-위해성 평가를 수행하여야 한다.

When a drug is approved for marketing, a conclusion has been reached that, when used in accordance with approved product information, its benefits outweigh its risks. As new information about the drug emerges during marketing experience, benefit-risk evaluation should be carried out to determine whether benefits continue to outweigh risks, and to consider whether steps need to be taken to improve the benefit-risk balance through risk minimisation activities, e.g., labelling changes, communications with prescribers, or other steps.

각 의약품은 국제 공통 생년월일(IBD)을 가져야 한다. IBD는 해당 활성성분을 함유한 제품에 대하여 세계 어느 국가에서든 어느 회사에든 처음으로 시판 승인이 부여된 날이다. 보고서가 서로 다른 제형, 제제 또는 용도(적응증, 투여 경로 및/또는 대상 집단)에 관한 정보를 담고 있는 경우, 여러 허가 가운데 가장 먼저 시판 승인을 받은 날을 IBD로 보아야 하며, 이에 따라 PBRER의 데이터 잠금일(DLP)을 정한다. DLP는 PBRER에 포함할 데이터의 마감 기준으로 지정된 날이다. 공통 IBD에 기초하여 조화된 DLP로 작성된 PBRER를 통해, 여러 규제당국이 전 세계적으로 동일한 최신 안전성 및 유익성-위해성 정보를 검토할 수 있다.

Each medicinal product should have an IBD: the IBD is the date of the first marketing approval for any product containing the active substance granted to any company in any country in the world. When a report contains information on different dosage forms, formulations, or uses (indications, routes and/or populations), the date of the first marketing approval for any of the various authorisations should be regarded as the IBD and, therefore, determine the DLP for purposes of the PBRER. The DLP is the date designated as the cut-off for data to be included in a PBRER. Through PBRERs prepared with harmonised DLPs based on a common IBD, the same updated safety and benefit-risk information can be reviewed globally by different regulatory authorities.

고정용량 복합제에 대하여 별도의 PBRER를 작성하는 경우(2.2항 참조), 해당 PBRER의 DLP는 구성 활성성분 중 하나의 가장 이른 IBD 또는 그 고정용량 복합제가 세계 어디에서든 처음 시판 승인을 받은 IBD 중 어느 하나에 기초할 수 있다.

When a separate PBRER is prepared for a fixed-dose combination product (see Section 2.2), the DLP for that PBRER can be based on either the earliest IBD of one of the component active substances, or the IBD of the first marketing approval anywhere in the world for the fixed-dose combination.

시판 승인 후에도 의약품의 임상 개발이 계속되는 경우, 의뢰자/품목허가권자가 원하면 개발 중 안전성 갱신 보고서(DSUR)의 보고 기간 시작을 IBD 기반 주기에 맞추어, DSUR과 PBRER를 같은 DLP를 사용하여 동시에 작성할 수 있다. 이 방식은 PBRER와 DSUR를 모두 매년 제출하는 경우 제안된 공통 항/모듈을 양쪽에 활용하는 것을 용이하게 할 것이다(부록 D 참조).

When clinical development of a medicinal product continues following marketing approval, if desired by the sponsor/MAH, the beginning of the DSUR reporting interval can be synchronized with the IBD-based cycle, so that both the DSUR and PBRER can be prepared at the same time, using the same DLP. This approach will facilitate use of the proposed common sections/modules for both the PBRER and DSUR when both are submitted annually (see Appendix D).

PBRER 제출의 필요성과 규제당국에 대한 보고서 제출 주기는 국가 또는 지역의 규제 요건에 따르며, 대개 승인일, 제품의 시판 기간, 제품의 유익성-위해성 프로파일에 대한 지식의 정도와 같은 요인에 따라 달라진다. PBRER의 형식과 내용은 6개월 이상의 보고 기간을 다루는 정기 보고서에 적용하기 위한 것이다. 의약품이 여러 해 동안 시판된 후에는, 국가 또는 지역 규정에 따라 제출 주기를 더 긴 간격으로 연장할 수 있다. 예를 들어 확립되고 수용 가능한 프로파일을 가진 것으로 여겨지거나 위해성이 낮은 것으로 여겨지는 제품은 1년 초과로 연장할 수 있다. 그러나 다른 지역에서는 계속해서 더 잦은 PBRER 제출을 요구할 수 있다. 그 결과, 품목허가권자(MAH)는 다음과 같은 상황을 접할 수 있다.

The need for the submission of a PBRER and the frequency of report submission to regulatory authorities are subject to national or regional regulatory requirements, and usually depend on such factors as approval dates, the length of time the product has been on the market, and the extent of knowledge of the benefit-risk profile of the product. The PBRER format and content are intended to apply to periodic reports that cover reporting periods of 6 months or longer. Once a drug has been marketed for several years, national or regional regulation may allow the frequency of submission to be extended to longer time intervals, e.g., greater than one year for products considered to have an established and acceptable profile or considered to be low risk; however, more frequent PBRERs may continue to be required in other regions. As a result, the following scenarios may be encountered by MAHs:

보고서가 다루는 기간의 길이와 관계없이 다음을 따른다.

Independent of the length of the interval covered by the report:

수시 PBRER는 일상적인 보고 요건 밖의 보고서로서, 일부 규제당국이 요청할 수 있다. 수시 보고서가 요청되었는데 여러 해 동안 PBRER가 작성되지 않았다면, 품목허가권자는 완전히 새로운 보고서를 작성해야 할 가능성이 높다.

Ad hoc PBRERs are reports outside the routine reporting requirements, and may be requested by some regulatory authorities. Where an ad hoc report is requested and a PBRER has not been prepared for a number of years, it is likely that a completely new report will need to be prepared by the MAH.

PBRER의 범위가 확대됨에 따라, DLP와 PBRER 제출 사이의 기간은 다음과 같아야 한다.

As a result of the expanded scope of the PBRER, the time interval between the DLP and submission of PBRERs should be as follows:

DLP 당일은 DLP와 보고서 제출 사이의 70 또는 90 역일 기간의 0일이다. 국가 또는 지역 요건이 위와 다른 경우, 품목허가권자는 관련 규제당국과 제출 일정을 협의하여야 한다.

The day of DLP is day 0 of the 70- or 90-calendar day interval between the DLP and report submission. Where national or regional requirements differ from the above, the MAH should discuss the timeline for submission with the relevant regulatory authority.

목차, 항 번호 및 각 항의 내용을 포함한 PBRER의 권장 형식과 내용은 아래에 제시한다. 모든 PBRER에는 ICH 가이드라인 E2C(R2)의 전체 형식을 사용하여야 한다. 관련 정보가 없거나 PBRER의 어느 항이 해당되지 않는 경우에는 그 사실을 기재하여야 한다. PBRER의 특정 항은 다른 규제 보고서(예: ICH 가이드라인 E2E 및 E2F에 기술된 문서)와 내용을 공유할 수 있다. 품목허가권자는 이러한 규제상 필요를 충족하고, 내용의 활용도를 극대화하며, 중복 작업을 줄이기 위하여 PBRER의 모듈식 접근방식(즉, 분리하여 독립적으로 제출하거나 다른 문서와 결합할 수 있는 항)을 활용할 수 있다.

The recommended format and content of the PBRER, including table of contents, section numbering, and content of each section, is outlined below. The full ICH Guideline E2C(R2) format should be used for all PBRERs. When no relevant information is available or a PBRER section is not applicable, this should be stated. Particular sections of the PBRER may share content with other regulatory reports, e.g., documents described in ICH Guidelines E2E and E2F. It may be possible for the MAHs to take advantage of the modular approach of the PBRER (i.e., sections that can be separated and submitted independently or combined with other documents) to facilitate such regulatory needs, maximize the utility of the content, and reduce duplicate work.

항 번호를 포함한 PBRER의 권장 목차는 아래와 같다.

The recommended table of contents, including section numbering, for the PBRER is provided below:

모든 항을 작성하여야 하며, 정보가 없는 경우에는 그 사실을 기재하여야 한다. 이 가이드라인의 "3.N"항은 PBRER "N"항의 내용에 관한 지침을 제공한다는 점에 유의한다. 예를 들어, 이 가이드라인 3.6.1항에 기술된 "참조 정보"는 PBRER 6.1항에 해당한다.

All sections should be completed, and when no information is available, this should be stated. Note that Section “3.N” of this Guideline provides guidance on the content of Section “N” of the PBRER. For example, “Reference Information,” described in Section 3.6.1 of this Guideline corresponds to Section 6.1 of the PBRER.

PBRER의 표지에는 다음 정보를 포함하여야 한다.

The title page of the PBRER should include the following information:

이 항은 보고서에 담긴 가장 중요한 정보를 간결하게 요약하여야 한다. 요약에는 다음 정보를 포함하여야 한다.

This section should provide a concise summary of the most important information contained in the report. The following information should be included in the Executive Summary:

PBRER 1항에는 다음을 포함하여야 한다.

Section 1 of the PBRER should include:

PBRER 2항은 해당되는 경우 최초 승인일, 적응증, 승인된 용량 및 승인 국가를 포함한 간략한 서술형 개요를 제공하여야 한다.

Section 2 of the PBRER should provide a brief narrative overview including date of first approval, indication(s), approved dose(s), and where approved, if applicable.

PBRER 3항에는 보고 기간 중 임상시험용 사용 또는 시판 경험과 관련하여 품목허가권자, 임상시험 의뢰자, 규제당국, 데이터 모니터링 위원회 또는 윤리위원회가 취한 안전성 관련 중대한 조치로서 다음에 해당하는 조치에 대한 기술을 포함하여야 한다.

Section 3 of the PBRER should include a description of significant actions related to safety that have been taken during the reporting interval, related to either investigational uses or marketing experience by the MAH, sponsor of a clinical trial(s), regulatory authorities, data monitoring committees, or ethics committees that had:

알려진 경우 각 조치의 사유를 제시하여야 하며, 적절한 경우 관련 추가 정보를 제공하여야 한다. 이전 조치에 관한 관련 갱신 사항도 이 항에 요약하여야 한다. 안전성 사유로 취한 중대한 조치의 예는 다음과 같다.

The reason(s) for each action should be provided, if known, and additional relevant information should be provided when appropriate. Relevant updates to previous actions should also be summarised in this section. Examples of significant actions taken for safety reasons include:

임상시험용 의약품 관련 조치:*

Actions related to investigational drugs:*

시판 의약품 관련 조치:

Actions related to marketed drugs:

PBRER 4항에는 보고 기간 내 참조 안전성 정보의 중대한 변경을 모두 열거하여야 한다. 이러한 변경에는 금기, 경고, 주의사항, 약물이상반응(ADR), 과량투여 및 상호작용에 관한 정보, 진행 중이거나 완료된 임상시험*의 중요한 결과, 중대한 비임상 결과(예: 발암성 시험)가 포함될 수 있다. 이러한 변경과 관련된 구체적인 정보는 PBRER의 해당 항에 제시하여야 한다.

Section 4 of the PBRER should list any significant changes to the reference safety information within the reporting interval. Such changes might include information relating to contraindications, warnings, precautions, ADRs, overdose, and interactions; important findings from ongoing and completed clinical trials;* and significant non-clinical findings (e.g., carcinogenicity studies). Specific information relevant to these changes should be provided in the appropriate sections of the PBRER.

PBRER의 DLP 시점에 유효한 참조 문서의 정본(clean version)을 부록 1에 포함하여야 한다. 참조 정보의 변경 추적본은 요구되지 않는다.

A clean version of the reference document that is current at the DLP of the PBRER should be included in Appendix 1. A track change version of the reference information is not required.

PBRER 5.1항 및 5.2항은 해당 의약품에 노출된 집단의 규모와 특성에 대한 추정치를 제공하여야 한다. PBRER 5.1항은 임상시험에서의 누적 노출에 관한 정보를 제공하여야 한다. 5.2항은 시판 환경에서의 누적 노출 및 기간 노출을 제공하여야 한다. 시험대상자/환자 노출을 추정하는 데 사용한 방법과 그 한계를 간략히 기술하여야 한다. 동일 제품의 PBRER 전반에 걸쳐 일관된 환자 노출 산출 방법을 사용하여야 한다. 방법의 변경이 적절한 경우, 변경을 도입하는 PBRER에 두 방법과 계산을 모두 제시하여야 한다.

Sections 5.1 and 5.2 of the PBRER should provide estimates of the size and nature of the population exposed to the medicinal product. Section 5.1 of the PBRER should provide information on cumulative exposure in clinical trials. Section 5.2 should provide cumulative and interval exposure in the marketed setting. Brief descriptions of the method(s) used to estimate the subject/patient exposure should be provided, as well as the limitations thereof. Consistent methods for calculating patient exposure should be used across PBRERs for the same product. If a change in the method is appropriate, both methods and calculations should be provided in the PBRER introducing the change.

PBRER 5.1항에는 해당되는 경우 다음 정보를 표 형식으로 포함하여야 한다(예시는 부록 B의 표 1~3 참조).

Section 5.1 of the PBRER should include the following information, if applicable, presented in tabular format (see Appendix B, Tables 1-3 for examples):

기간 노출(이전 PBRER의 DLP 이후)과, 가능한 경우 누적 노출(IBD 이후)에 대하여 별도의 추정치를 제공하여야 한다. 예시는 부록 B의 표 4 및 표 5를 참조한다. 가능한 경우 노출된 환자의 추정 수를 그 추정에 사용한 방법과 함께 제공하여야 한다. 환자 수의 추정치를 이용할 수 없는 경우, 이용 가능하면 노출에 대한 대체 추정 척도를 그 산출 방법과 함께 제시하여야 한다. 노출의 대체 척도로는 환자-일 노출 및 처방 건수 등이 있다. 이러한 척도를 이용할 수 없는 경우에 한하여 톤수 또는 투여 단위 수와 같은 의약품 판매량 척도를 사용할 수 있다. 환자 노출을 추정하는 데 1일 상용량(defined daily dose)의 개념도 사용할 수 있다.

Separate estimations should be provided for interval exposure (since the DLP of the previous PBRER) and, when possible, cumulative exposure (since the IBD). See Appendix B, Tables 4 and 5 for examples. The estimated number of patients exposed should be provided when possible, along with the method(s) used to determine the estimate. If an estimate of the number of patients is not available, alternative estimated measures of exposure should be presented along with the method(s) used to derive them, if available. Examples of alternative measures of exposure include patient-days of exposure and number of prescriptions. Only if such measures are not available, measures of drug sales, such as tonnage or dosage units, may be used. The concept of a defined daily dose may also be used to estimate patient exposure.

데이터는 다음 범주에 따라 제시하여야 한다.

The data should be presented according to the following categories:

1. 승인 후(임상시험 외) 노출: 환자 노출의 전체 추정치를 제공하여야 한다. 또한 해당되는 경우 데이터를 적응증, 성별, 연령, 용량, 제제 및 지역별로 일상적으로 제시하여야 한다. 제품에 따라 접종 과정 수, 투여 경로, 치료 기간과 같은 다른 변수가 관련될 수 있다. 보고 양상이 안전성 신호를 시사하는 경우, 가능하면 관련 하위군 내의 노출 데이터를 제시하여야 한다.

1. Post-approval (non-clinical trial) exposure: An overall estimation of patient exposure should be provided. In addition, the data should be routinely presented by indication, sex, age, dose, formulation, and region, where applicable. Depending upon the product, other variables may be relevant, such as number of vaccination courses, route(s) of administration, and duration of treatment. When there are patterns of reports indicating a safety signal, exposure data within relevant subgroups should be presented, if possible.

2. 특수 집단에서의 승인 후 사용: 특수 집단에서 승인 후 사용이 있었던 경우, 노출된 누적 환자 수와 산출 방법에 관하여 이용 가능한 정보를 제공하여야 한다. 이러한 데이터의 출처로는 등록 연구(registry)를 포함하여 이 정보를 얻기 위하여 설계된 비중재 연구가 있다. 논의를 위해 고려할 집단은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않을 수 있다.

2. Post-approval use in special populations: Where post-approval use has occurred in special populations, available information regarding cumulative patient numbers exposed and the method of calculation should be provided. Sources of such data include non-interventional studies designed to obtain this information, including registries. Populations to be considered for discussion include, but might not be limited to:

3. 그 밖의 승인 후 사용: 품목허가권자가 안전성 데이터 해석과 관련이 있다고 여겨지는 의약품 사용 양상을 알게 된 경우, 이를 간략히 기술한다. 이러한 사용 양상의 예로는 과량투여, 약물 남용, 오용, 참조 제품 정보에서 권장하는 범위를 벗어난 사용(예: 신경병증성 통증 및/또는 편두통 예방에 사용된 항뇌전증약)이 있을 수 있다. 이러한 양상은 지역적일 수 있다. 알려진 경우, 품목허가권자는 참조 제품 정보에서 권장하는 범위를 벗어난 사용이 임상 진료지침, 임상시험 근거 또는 승인된 대체 치료법의 부재로 뒷받침되는지에 대하여 간략히 언급할 수 있다. 이용 가능한 경우 정량적 사용 정보를 제공하여야 한다.

3. Other post-approval use: If the MAH becomes aware of patterns of use of the medicinal product considered relevant for the interpretation of safety data, provide a brief description thereof. Examples of such patterns of use may include overdose, drug abuse, misuse, and use beyond that recommended in the reference product information (e.g., an anti-epileptic drug used for neuropathic pain and/or prophylaxis of migraine headaches). Such patterns may be regional. If known, the MAH may briefly comment on whether use beyond that recommended in the reference product information is supported by clinical guidelines, clinical trial evidence, or an absence of approved alternative treatments. Quantitative use information should be provided, if available.

참조 제품 정보의 조건을 벗어난 사용 양상을 확인하기 위하여, 품목허가권자는 PBRER의 DLP 시점에 유효한 참조 제품 정보의 해당 항(예: 승인된 적응증, 금기)을 사용하여야 한다.

For purposes of identifying patterns of use outside the terms of the reference product information, the MAH should use the appropriate sections of the reference product information that was in effect at the DLP of the PBRER (e.g., approved indication, contraindications).

PBRER 6.1항부터 6.3항까지는 DIBD 이후 품목허가권자에게 보고된 임상시험 및 시판 후 출처의 SAE 누적 요약표를 제시하여야 한다. 품목허가권자의 재량에 따라, 이해를 높이는 데 유용한 경우 데이터의 특정 측면을 보여 주기 위해 그래프를 사용할 수 있다.

PBRER Sections 6.1 to 6.3 should present cumulative summary tabulations of SAEs from clinical trials and post-marketing sources that have been reported to the MAH since the DIBD. At the discretion of the MAH, graphical displays can be used to illustrate specific aspects of the data when useful to enhance understanding.

PBRER 6.1항에는 이상반응 분석에 사용한 코딩 사전의 버전을 명시하여야 한다.

Section 6.1 of the PBRER should specify the version(s) of the coding dictionary used for analyses of adverse reactions.

PBRER 6.2항은 DIBD부터 현 PBRER의 DLP까지 품목허가권자의 임상시험에서 보고된 SAE의 누적 요약표를 담은 부록에 대한 배경 설명을 제공하여야 한다. 품목허가권자는 데이터 누락이 있으면 이를 설명하여야 한다(예: 여러 해 동안 시판된 제품은 임상시험 데이터를 이용할 수 없을 수 있다). 요약표는 임상 개발 프로그램에서 사용한 임상시험용 의약품과 비교군(활성 비교약, 위약)에 대하여 기관계 대분류(SOC)별로 구성하여야 한다. 데이터는 프로그램 전체에 걸쳐 통합할 수 있다. 또는 유용하고 실행 가능한 경우, SAE 요약표를 시험, 적응증, 투여 경로 또는 그 밖의 변수별로 제시할 수 있다. 이 항은 SAE에 기초한 분석이나 결론을 제시하는 데 사용해서는 안 된다.

Section 6.2 of the PBRER should provide background for the appendix that provides a cumulative summary tabulation of SAEs reported in the MAH’s clinical trials, from the DIBD to the DLP of the current PBRER. The MAH should explain any omission of data (e.g., clinical trial data might not be available for products marketed for many years). The tabulation(s) should be organised by System Organ Class (SOC), for the investigational drug, as well as for the comparator arm(s) (active comparators, placebo) used in the clinical development programme. Data can be integrated across the programme. Alternatively, when useful and feasible, tabulations of SAEs can be presented by trial, indication, route of administration, or other variables. This section should not serve to provide analyses or conclusions based on the SAEs.

이 가이드라인 부록 B의 표 6은 임상시험 SAE 요약표의 예를 제시한다. 다음 사항을 고려하여야 한다.

Appendix B, Table 6 of this Guideline provides an example of summary tabulations of SAEs from clinical trials. The following points should be considered:

PBRER 6.3항은 IBD부터 현 PBRER의 DLP까지의 이상반응 누적 및 기간 요약표를 담은 부록에 대한 배경 설명을 제공하여야 한다. ICH 가이드라인 E2D에 기술된 바와 같이, 시판 의약품의 경우 자발적으로 보고된* 이상사례는 대개 보고자가 적어도 인과관계를 의심하고 있음을 의미하므로, 규제 보고 목적상 이상반응으로 간주하여야 한다. 요약표에는 다음을 포함하여야 한다.

Section 6.3 of the PBRER should provide background for the appendix that provides cumulative and interval summary tabulations of adverse reactions, from the IBD to the DLP of the current PBRER. As described in ICH Guideline E2D, for marketed medicinal products, spontaneously reported* adverse events usually imply at least a suspicion of causality by the reporter, and should be considered to be adverse reactions for regulatory reporting purposes. The tabulation should include:

요약표에는 기간 데이터와 누적 데이터를 나란히 제시하여야 하며(부록 B의 표 7 참조), SOC별로 구성하여야 한다.

The tabulation should include interval and cumulative data presented side-by-side (see Appendix B, Table 7), and should be organised by SOC.

특별한 문제나 우려가 있는 경우, 적응증, 투여 경로 또는 그 밖의 변수별로 이상반응 추가 요약표를 제시할 수 있다. 이 항은 제시된 데이터에 기초한 분석이나 결론을 제시하는 데 사용해서는 안 된다.

For special issues or concerns, additional tabulations of adverse reactions can be presented by indication, route of administration, or other variables. This section should not serve to provide analyses or conclusions based on the data presented.

PBRER의 이 항은 보고서의 보고 기간 중 입수된, 품목허가권자가 의뢰한 임상시험에서 얻은 임상적으로 중요한 새로운 유효성/효과성 및 안전성 결과를 간략히 요약하여야 한다. 임상시험 출처에서 발생한 안전성 신호는 PBRER 15항에 표로 정리하여야 한다. 보고 기간 중 종결된 신호(반박된 신호 또는 잠재적 위해성* 또는 확인된 위해성*으로 분류되었는지 여부와 관계없이)의 평가는 PBRER 16.2항에 제시하여야 한다. 이전에 알려진 잠재적 또는 확인된 위해성과 관련된 새로운 정보로서 새로 확인된 신호에 해당하지 않는 것으로 여겨지는 정보는 각각 16.3항 및 16.4항에서 평가하고 특성을 규명하여야 한다. 품목허가권자가 의뢰하지 않은 임상시험의 결과는 PBRER의 관련 항에 기술하여야 한다.

This section of the PBRER should provide a brief summary of clinically important emerging efficacy/effectiveness and safety findings obtained from the MAH’s sponsored clinical trials that became available during the reporting interval of the report. The safety signals arising from clinical trial sources should be tabulated in Section 15 of the PBRER. Evaluation of the signals (whether or not categorised as refuted signals or either potential* or identified risks*) that were closed during the reporting interval should be presented in Section 16.2 of the PBRER. New information in relation to any previously known potential or identified risks and not considered to constitute a newly indentified signal should be evaluated and characterised in Sections 16.3 and 16.4, respectively. Findings from clinical trials not sponsored by the MAH should be described in the relevant sections of the PBRER.

유익성-위해성 평가와 관련이 있는 경우, 승인된 적응증에서 생명을 위협하지 않는 질환의 치료를 위한 임상시험에서 얻은 유효성 결여에 관한 정보도 이 항에 요약하여야 한다. 중대하거나 생명을 위협하는 질병의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 제품의 임상시험에서 얻은 유효성 결여에 관한 정보는 PBRER 13항에 요약하여야 한다.

When relevant to the benefit-risk evaluation, information on lack of efficacy from clinical trials for treatments of non-life-threatening diseases in approved indications should also be summarised in this section. Information on lack of efficacy from clinical trials with products intended to treat or prevent serious or life-threatening illnesses should be summarised in Section 13 of the PBRER.

가능하고 관련이 있는 경우, 성별 및 연령(특히 소아 대 성인), 적응증, 용량 및 지역별로 분류한 데이터를 제시하여야 한다.

When possible and relevant, data categorized by sex and age (particularly children versus adult), indication, dose, and region should be presented.

안전성 위해 요인을 확인·특성 규명·정량화하거나 의약품의 안전성 프로파일을 확인하는 것을 일차 목적으로 하는 품목허가권자 의뢰 시판 후 중재 시험 가운데 보고 기간 중 완료되었거나 진행 중인 시험의 목록을 부록에 포함하여야 한다. 목록에는 각 시험에 대하여 다음 정보를 포함하여야 한다.

A listing of any MAH-sponsored post-marketing interventional trials with the primary aim of identifying, characterising, or quantifying a safety hazard, or confirming the safety profile of the medicinal product that were completed or ongoing during the reporting interval should be included in an appendix. The listing should include the following information for each trial:

PBRER 7.1항에는 보고기간 중 완료된 임상시험에서 얻은, 임상적으로 중요한 새로운 유효성 및 안전성 결과를 간략히 요약하여야 한다. 이 정보는 서술 형식 또는 시놉시스 형식으로 제시할 수 있다.⁵ 여기에는 이전에 확인된 안전성 우려를 뒷받침하거나 반박하는 정보와 새로운 안전성 신호의 근거가 포함될 수 있다.

Section 7.1 of the PBRER should provide a brief summary of clinically important emerging efficacy and safety findings obtained from clinical trials completed during the reporting interval. This information can be presented in narrative format or as a synopsis.⁵ It could include information that supports or refutes previously identified safety concerns, as well as evidence of new safety signals.

품목허가권자가 진행 중인 임상시험에서 발생한 임상적으로 중요한 정보(예: 중간 안전성 분석을 통해 알게 되었거나 이상사례가 발생한 시험대상자의 눈가림 해제 결과로 알게 된 정보)를 인지하고 있는 경우, 이 항에서는 해당 우려 사항을 간략히 요약하여야 한다. 여기에는 이전에 확인된 안전성 우려를 뒷받침하거나 반박하는 정보와 새로운 안전성 신호의 근거가 포함될 수 있다.

If the MAH is aware of clinically important information that has arisen from ongoing clinical trials (e.g., learned through interim safety analyses or as a result of unblinding of subjects with adverse events), this section should briefly summarise the concern(s). It could include information that supports or refutes previously identified safety concerns, as well as evidence of new safety signals.

해당되는 경우, 이 항에서는 임상시험용 의약품, 특히 첨단치료제 임상시험 시험대상자의 장기 추적관찰에서 얻은 정보를 제공하여야 한다.

Where applicable, this section should provide information from long-term follow-up of subjects from clinical trials of investigational drugs, particularly advanced therapy products.

PBRER의 이 항에는 품목허가권자가 수행하는 기타 프로그램 중 특정 계획서를 따르고 ICH 가이드라인 E2D에 따른 요청 보고(solicited reporting)가 이루어지는 프로그램(예: 확대 접근 프로그램, 동정적 사용 프로그램, 특정 환자 사용, 단일 환자 임상시험용 신약 신청[IND], 치료 목적 IND 및 기타 조직적 자료 수집)에서 얻은 임상적으로 중요한 안전성 정보를 포함하여야 한다.

This section of the PBRER should include clinically important safety information from other programmes conducted by the MAH that follow a specific protocol, with solicited reporting as per ICH Guideline E2D (e.g., expanded access programmes, compassionate use programmes, particular patient use, single-patient Investigational New Drug applications [INDs], treatment INDs, and other organised data collection).

국가 또는 지역 규제 요건에서 달리 정하지 않는 한, 복합 요법 자료를 제시할 때 다음 방법을 사용할 수 있다.

Unless otherwise specified by national or regional regulatory requirements, the following options can be used to present data from combination therapies:

복합 요법에 특정한 정보는 복합 요법의 개별 구성 성분 중 하나 또는 전부에 대한 PBRER의 별도 항에 포함할 수 있다.

The information specific to the combination can be incorporated into a separate section(s) of the PBRER for one or all of the individual components of the combination.

이 항에서는 보고기간 중 입수된, 품목허가권자가 의뢰한 비중재 연구(예: 관찰 연구, 역학 연구, 레지스트리 및 능동 감시 프로그램)에서 얻은 관련 안전성 정보 또는 유익성이나 위해성 평가에 잠재적 영향을 미치는 정보를 요약하여야 한다. 여러 지역에 해당되는 경우 의약품 사용 연구의 관련 정보도 포함하여야 한다.

This section should summarise relevant safety information or information with potential impact on the benefit or risk evaluations, from MAH-sponsored non-interventional studies that became available during the reporting interval (e.g., observational studies, epidemiological studies, registries, and active surveillance programmes). This should include relevant information from drug utilisation studies when applicable to multiple regions.

안전성 위해 요인의 확인·특성분석 또는 정량화, 의약품 안전성 프로파일의 확인, 또는 위해성 관리 조치의 효과 측정을 주된 목적으로 하며 보고기간 중 완료되었거나 진행 중인, 품목허가권자가 의뢰한 시판 후 비중재 연구의 목록을 부록에 포함하여야 한다(목록에 포함하여야 할 정보는 이 가이드라인 3.7항 참조).

A listing of any MAH-sponsored post-marketing non-interventional study(ies) with the primary aim of identifying, characterising, or quantifying a safety hazard, confirming the safety profile of the medicinal product, or measuring the effectiveness of risk management measures that were completed or ongoing during the reporting interval should be included in an appendix (see Section 3.7 of this Guideline for the information that should be included in the listing).

지역 요건에서 정한 경우, 위 문단에 언급된 연구에 대해 보고기간 중 완료된 최종 연구 보고서도 보고서의 지역 부록에 포함하여야 한다.

Final study reports completed during the reporting interval for the studies mentioned in the paragraph above should also be included in the regional appendix of the report where stipulated by regional requirements.

이 소절에서는 품목허가권자가 합리적이고 적절한 노력으로 접근할 수 있는 기타 모든 임상시험/연구 출처의 정보를 요약하여야 하며, 여기에는 무작위배정 임상시험의 통합 분석 또는 메타분석 결과, 공동 개발 협력사가 제공하거나 연구자 주도 임상시험에서 얻은 안전성 정보가 포함된다.

This subsection should summarise information accessible to the MAH with reasonable and appropriate effort from any other clinical trial/study sources, including results from pooled analyses or meta-analyses of randomised clinical trials, and safety information provided by co-development partners or from investigator-initiated trials.

이 소절에서는 투약오류 및 잠재적 투약오류의 양상에 관한 관련 정보를 이상 결과와 관련이 없더라도 요약하여야 한다. 잠재적 투약오류란 투약오류로 이어질 수 있는 상황을 인지한 것으로, 환자가 관련될 수도 있고 관련되지 않을 수도 있다. 이러한 정보는 안전성 자료의 해석 또는 의약품의 전반적 유익성-위해성 평가와 관련될 수 있다. 투약오류는 의약품 사용 과정의 어느 단계에서나 발생할 수 있으며, 환자, 소비자 또는 보건의료전문가가 관련될 수 있다.

This subsection should summarise relevant information on patterns of medication errors and potential medication errors, even when not associated with adverse outcomes. A potential medication error is the recognition of circumstances that could lead to a medication error, and may or may not involve a patient. Such information may be relevant to the interpretation of safety data or the overall benefit-risk evaluation of the medicinal product. A medication error may arise at any stage in the medication use process, and may involve patients, consumers, or healthcare professionals.

품목허가권자는 이 정보를 자발적 보고 체계, 의학 정보 문의, 고객 불만, 디지털 매체 검토, 환자 지원 프로그램 또는 기타 이용 가능한 정보 출처를 통해 입수할 수 있다.

This information may be received by the MAH via spontaneous reporting systems, medical information queries, customer complaints, screening of digital media, patient support programmes, or other available information sources.

어떤 정보 출처 및/또는 보고 범주에서 확인된 신호 또는 위해성이든 PBRER의 해당 항에서 제시하고 평가하여야 한다.

Signals or risks identified from any information source and/or category of reports should be presented and evaluated in the relevant section of the PBRER.

이 항에서는 보고기간 중 진행 중이거나 완료된 비임상 생체내 및 시험관내 시험(예: 발암성, 생식 또는 면역독성 시험)의 주요 안전성 결과를 요약하여야 한다. 특정 안전성 우려를 다루기 위해 설계된 시험의 결과는 그 결과와 관계없이 PBRER에 포함하여야 한다. PBRER 10항에 제시된 결과의 의미는 보고서의 관련 평가 항에서 논의하여야 한다.

This section should summarise major safety findings from non-clinical in vivo and in vitro studies (e.g., carcinogenicity, reproduction, or immunotoxicity studies) ongoing or completed during the reporting interval. Results from studies designed to address specific safety concerns should be included in the PBRER, regardless of the outcome. Implications of the findings presented in PBRER Section 10 should be discussed in the relevant evaluation sections of the report.

이 항에서는 허가된 의약품과 관련하여 품목허가권자가 보고기간 중 인지한 새롭고 중요한 안전성 결과를, 동료 심사를 거친 과학 문헌에 게재된 것이든 미게재 원고로 입수된 것이든 요약하여야 한다. PBRER를 위한 문헌 검색은 개별 약물이상반응 사례를 위한 검색보다 범위가 넓어야 하며, 시험대상자 집단의 안전성 결과를 보고한 연구를 포함하여야 한다. 관련이 있는 경우, 같은 계열 유효성분에 관한 정보를 고려하여야 한다.

This section should summarise new and significant safety findings, either published in the peer-reviewed scientific literature or made available as unpublished manuscripts, relevant to the approved medicinal product that the MAH became aware of during the reporting interval. Literature searches for PBRERs should be wider than those for individual adverse reaction cases, and include studies reporting safety outcomes in groups of subjects. If relevant, information on active substances of the same class should be considered.

국가 또는 지역 규제 요건에서 달리 정하지 않는 한, 품목허가권자는 하나의 유효성분에 대해 하나의 PBRER을 작성하여야 한다. 그러나 품목허가권자가 하나의 유효성분에 대해 여러 PBRER(예: 서로 다른 적응증 또는 제형을 다루는 것)을 작성하는 경우, 이 항에서는 다른 정기 보고서의 중요한 결과가 이 보고서의 다른 곳에 제시되지 않았다면 이를 요약하여야 한다.

Unless otherwise specified by national or regional regulatory requirements, the MAH should prepare a single PBRER for a single active substance. However, if an MAH prepares multiple PBRERs for a single active substance (e.g., covering different indications, or formulations), this section should summarise significant findings from the other periodic reports if they are not presented elsewhere within this report.

계약상 합의에 따라 입수할 수 있는 경우, 품목허가권자는 보고기간 중 다른 당사자(예: 의뢰자, 품목허가권자, 기타 계약 협력사)가 제공한 정기 보고서의 중요한 결과를 요약하여야 한다.

When available, based on contractual agreements, the MAH should summarise significant findings from periodic reports provided during the reporting interval by other parties (e.g., sponsors, MAHs, other contractual partners).

중대하거나 생명을 위협하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제품에 대해 유효성 결여 또는 기존 치료법 대비 유효성 결여를 나타내는 임상시험 자료(예: 급성 관상동맥 증후군에 대한 새로운 항혈소판제 임상시험에서의 심혈관계 이상사례 과다)는 치료 대상 집단에 대한 중대한 위해성을 반영할 수 있으므로 이 항에서 요약하여야 한다.

Data from clinical trials indicating lack of efficacy, or lack of efficacy relative to established therapy(ies), for products intended to treat or prevent serious or life-threatening illnesses (e.g., excess cardiovascular adverse events in a trial of a new anti-platelet drug for acute coronary syndromes) could reflect a significant risk to the treated population and should be summarised in this section.

이 항에서는 DLP 이후 PBRER 작성 중에 발생한, 잠재적으로 중요한 안전성 및 유효성/효과성 결과에 관한 정보를 요약하여야 한다. 그 예로는 임상적으로 중요한 새로운 출판물, 중요한 추적 자료, 임상적으로 관련된 독성학적 결과, 그리고 품목허가권자, 자료 모니터링 위원회 또는 규제당국이 안전성상의 이유로 취한 조치가 있다. 새로운 개별 사례 보고는 중요한 지표 사례(즉, 중요한 사건의 첫 사례) 또는 중요한 안전성 신호에 해당한다고 판단되거나, PBRER에 이미 제시된 안전성 우려의 평가에 정보를 더할 수 있는 경우(예: 골수에 대한 이상 영향과 관련이 있다고 알려진 의약품에서 잘 문서화되고 교란 요인이 없는 재생불량빈혈 사례 보고)가 아니면 포함하지 않아야 한다.

This section should summarise information on potentially important safety and efficacy/effectiveness findings that arise after the DLP but while the PBRER is in preparation. Examples include clinically significant new publications, important follow-up data, clinically relevant toxicological findings and any action that the MAH, a data monitoring committee, or a regulatory authority has taken for safety reasons. New individual case reports should not be included unless they are considered to constitute an important index case (i.e., the first instance of an important event), an important safety signal, or where they may add information to the evaluation of safety concerns already presented in the PBRER (e.g., a well documented and unconfounded case report of aplastic anaemia in a medicinal product known to be associated with adverse effects on the bone marrow).

보고서의 DLP 이후 제출 전에 이루어진 참조 제품 정보에 대한 중요한 변경 제안도 가능한 경우 이 항에 포함하여야 한다. 이러한 변경에는 새로운 금기, 경고/주의사항 또는 새로운 약물이상반응이 포함될 수 있다.

Any significant change proposed to the reference product information which has occurred after the DLP of the report but before submission should also be included in this section, where feasible. Such changes could include a new contraindication, warning/precaution, or new adverse drug reaction.

이 항에 제시된 자료는 위해성 및 새로운 정보의 평가에서도 고려하여야 한다(이 가이드라인 3.16.3항 참조).

The data presented in this section should also be taken into account in the evaluation of risks and new information (see Section 3.16.3 of this Guideline).

PBRER 내에서 신호 및 위해성에 관한 정보를 제시하는 일반적인 위치는 이 가이드라인 부록 F에 나와 있다. PBRER 15항의 목적은 보고기간 중 종결된(즉, 평가가 완료된) 안전성 신호와 보고기간 종료 시점에 평가가 진행 중인 신호*에 대한 개괄적인 개요를 제공하는 것이다.

The general location for presentation of information on signals and risks within the PBRER is shown in Appendix F of this Guideline. The purpose of Section 15 of the PBRER is to provide a high level overview of safety signals that were closed (i.e., the evaluation was completed) during the reporting interval as well as ongoing signals* that were undergoing evaluation, at the end of reporting interval.

PBRER에서는 신호가 초기 선별 또는 명확화 단계를 거치고 품목허가권자가 추가 평가를 수행하기로 결정한 시점에 해당 신호를 포함하여야 한다. 검증 단계가 필요하므로, 안전성 신호는 특정 약물/사건 조합에 대한 불균형 보고 통계치와 같은 의미가 아니라는 점에 유의하여야 한다. 신호는 정성적(예: 결정적인 개별 안전성 사례 보고, 사례 집적)이거나 정량적(예: 불균형 점수, 임상시험 또는 역학 연구 결과)일 수 있다. 신호는 규제당국의 안전성 문제에 관한 정보 요청 또는 문의의 형태로 발생할 수도 있다.

For the purposes of the PBRER, a signal should be included once it has undergone the initial screening or clarification step, and a determination made to conduct further evaluation by the MAH. It should be noted that a safety signal is not synonymous with a statistic of disproportionate reporting for a specific drug/event combination as a validation step is required. Signals may be qualitative (e.g., a pivotal individual safety case report, case series) or quantitative (e.g., a disproportionality score, findings of a clinical trial or epidemiological study). Signals may arise in the form of an information request or inquiry on a safety issue from a regulatory authority.

이들 신호의 이후 분류 및 평가 결론에 관한 결정에는 이용 가능한 자료에 대한 의학적 판단과 과학적 해석이 수반되며, 이는 PBRER 16항에 제시된다.

Decisions regarding the subsequent classification of these signals and the conclusions of the evaluation involve medical judgement and scientific interpretation of available data, which is presented in Section 16 of the PBRER.

새로운 신호란 품목허가권자가 보고기간 중 인지한 신호이다. PBRER 보고기간 중 입수된, 이전에 종결된 신호*에 관한 임상적으로 중요한 새로운 정보(즉, 이전에 반박된 신호 또는 인정된 위해성의 새로운 측면으로서 확인을 위한 추가 조치가 필요할 가능성이 있는 것)도 새로운 신호에 해당한다. 새로운 신호는 PBRER의 DLP 시점의 신호 평가 상태에 따라 종결 또는 진행 중으로 분류할 수 있다. 그 예로는 이전에 다음에 해당했던 것에 관한 새로운 정보가 있다.

A new signal is a signal that the MAH became aware of during the reporting interval. New clinically important information on a previously closed signal* that became available during the reporting period of the PBRER (i.e., a new aspect of a previously refuted signal or recognised risk likely to warrant further action to verify) would also constitute a new signal. New signals may be classified as closed or ongoing, depending on the status of signal evaluation at the DLP of the PBRER. Examples would include new information on a previously:

이 항 안에 또는 부록으로, PBRER의 DLP 시점에 진행 중이거나 종결된 모든 신호의 표 형식 목록을 포함한다. 이 표에는 다음 정보를 포함하여야 한다. 예시는 부록 C를 참조한다.

Within this section, or as an appendix, include a tabular listing of all signals ongoing or closed at the DLP of the PBRER. This table should include the following information: See Appendix C for an example.

종결된 신호에 대한 상세한 신호 평가는 이 항에 포함하지 않으며, 대신 PBRER 16.2항(신호 평가)에 제시하여야 한다. 이전에 알려진 확인된 위해성 및 잠재적 위해성과 관련된 새로운 정보로서 새로 확인된 신호*에 해당하지 않는 것으로 판단되는 정보에 대한 평가는 PBRER 16.3항(위해성 및 새로운 정보의 평가)에 제공하여야 한다.

Detailed signal evaluations for closed signals are not to be included in this section but instead should be presented in Section 16.2 of the PBRER (Signal Evaluation). Evaluation of new information in relation to any previously known identified and potential risks and not considered to constitute a newly identified signal* should be provided in Section 16.3 of the PBRER (Evaluation of Risks and New Information).

규제당국이 특정 주제(신호로 간주되지 않는 것)를 모니터링하여 PBRER에 보고하도록 요청한 경우, 분석 결과가 음성이면 품목허가권자는 그 결과를 PBRER 15항에 요약하여야 한다. 특정 주제가 신호가 되면, 대신 이를 신호 표에 포함하고 PBRER 16.2항에서 논의한다.

When a regulatory authority has requested that a specific topic (not considered a signal) be monitored and reported in a PBRER, the MAH should summarize the result of the analysis in PBRER Section 15 if it is negative. If the specific topic becomes a signal, include it instead in the signal tabulation and discuss in PBRER Section 16.2.

PBRER 16항의 목적은 다음을 제공하는 것이다.

The purpose of Section 16 of the PBRER is to provide:

이 가이드라인 부록 F에는 신호 및 위해성을 PBRER의 특정 항에 대응시키는 흐름도가 제시되어 있다.

Appendix F of this Guideline provides a flowchart to illustrate the mapping of signals and risks to specific sections of the PBRER.

평가 소절에서는 PBRER의 앞 항에 제시된 정보를 요약하거나 반복하지 않아야 하며, 대신 중요한 것으로 평가된 위해성의 프로파일을 특성분석한다는 관점에서 그 정보에 대한 해석을 제공하여야 한다. 일반적으로 PBRER의 평가 항에 개별 사례 서술을 포함할 필요는 없다. 그러나 신호 또는 위해성의 과학적 분석에 필수적인 경우에는 결정적이거나 예시적인 사례(예: 이 약물이상반응과 관련이 있다고 알려진 계열에 속하는 유효성분에서 무과립구증이 의심되는 첫 사례)에 대한 임상적 평가를 제공하여야 한다.

The evaluation subsections should not summarise or repeat information presented in previous sections of the PBRER, but should instead provide an interpretation of the information, with a view towards characterising the profile of those risks assessed as important. As a general rule, it is not necessary to include individual case narratives in the evaluation sections of the PBRER; however, when integral to the scientific analysis of a signal or risk, a clinical evaluation of pivotal or illustrative cases (e.g., the first case of suspected agranulocytosis with an active substance belonging to a class known to be associated with this adverse reaction) should be provided.

이 항의 목적은 새로운 정보와 평가의 기준이 되는, 보고기간 시작 시점의 안전성 우려 사항 요약을 제공하는 것이다. 이는 다음으로 구성된다.

The purpose of this section is to provide a summary of safety concerns at the beginning of the reporting interval, against which new information and evaluations can be made. These comprise:

위해성이 중요한지 여부를 판단할 때에는 다음 요인을 고려하여야 한다.

The following factors should be considered when determining whether or not a risk is important:

기존 안전성 명세가 있는 제품의 경우, 이 항은 현재 PBRER 보고기간 시작 시점의 안전성 명세 요약(ICH 가이드라인 E2E에 따른 것)과 같거나 그로부터 도출된 것일 수 있다. 기존 안전성 명세가 없는 제품의 경우, 이 항에서는 허가 전후 경험에 근거하여 제품 사용과 관련된 중요한 확인된 위해성 및 잠재적 위해성과 중요한 누락 정보에 관한 정보를 제공하여야 한다. 중요한 확인된 위해성 및 잠재적 위해성에는 예를 들어 다음이 포함될 수 있다.

For products with an existing safety specification, this section can be either the same as, or be derived from, the safety specification summary (according to ICH Guideline E2E) at the start of the reporting interval of the current PBRER. For products without an existing safety specification, this section should provide information on the important identified and potential risks and important missing information associated with use of the product, based on pre- and post-approval experience. Important identified and potential risks may include, for example:

중요한 누락 정보에 관한 요약에서는 특정 안전성 문제 또는 해당 의약품을 사용하는 집단에 대해 중대한 지식 공백이 있는지를 고려하여야 한다.

The summary on important missing information should take into account whether there are critical gaps in knowledge for specific safety issues or populations that use the medicinal product.

PBRER 16.2항에서는 보고기간 중 종결된 모든 안전성 신호(중요한 것으로 분류되었는지와 관계없이)의 평가 결과를 요약하여야 한다. 안전성 신호는 반박되었거나, 평가 후 잠재적 위해성 또는 확인된 위해성으로 판정되어 종결될 수 있다. 따라서 이 항에 포함할 두 가지 주요 범주는 다음과 같다.

Section 16.2 of the PBRER should summarize the results of evaluations of all safety signals (whether or not classified as important) that were closed during the reporting interval. A safety signal can be closed either because it is refuted or because it is determined to be a potential or identified risk following evaluation. Therefore, the two main categories to be included in this section are:

종결된 신호의 두 범주 모두에 대해, 품목허가권자가 신호를 반박하였거나 잠재적 또는 확인된 위해성으로 간주한 근거를 규제당국에 제공하기 위해 각 신호 평가에 대한 간결한 설명을 포함하여야 한다.

For both categories of closed signals, a concise description of each signal evaluation should be included in order to provide to the regulatory authorities the basis upon which the signal was either refuted or considered to be a potential or identified risk by the MAH.

신호 평가 설명의 상세 수준은 신호의 의학적 중요성, 공중보건상 중요성 및 이용 가능한 근거의 정도에 비례하는 것이 권장된다. 종결된 신호의 두 범주에 걸쳐 여러 평가가 포함되는 경우, 다음 순서로 제시할 수 있다.

It is recommended that the level of detail provided in the description of the signal evaluation be proportionate to the medical significance of the signal, its public health importance, and the extent of the available evidence. When multiple evaluations are included under both categories of closed signals, they can be presented in the following order:

해당되는 경우, 종결된 신호 평가는 적응증 또는 대상 집단별로 제시할 수 있다.

Where applicable the closed signal evaluations can be presented by indication or population.

신호 평가에 대한 설명은 PBRER의 이 항 또는 부록에 포함할 수 있다. 각 신호 평가에는 적절히 다음 정보를 포함하여야 한다.

The description(s) of the signal evaluations can be included in this section of the PBRER, or in an appendix. Each signal evaluation should include the following information as appropriate:

이 항에서는 이전에 인정된 위해성과 관련된 새로운 정보 중 PBRER 16.2항(신호 평가)에 아직 포함되지 않은 정보에 대한 비판적 평가를 제공하여야 한다.

This section should provide a critical appraisal of new information relevant to previously recognised risks that is not already included in Section 16.2 of the PBRER (Signal Evaluation).

이전에 인정된 위해성 또는 이전에 반박된 신호와 관련하여 신호에 해당하는 새로운 정보는 부록 C의 표 형식 요약에 제시하여야 하며, 해당 신호가 PBRER 보고기간 중 종결되기도 하였다면 PBRER 16.2항에서 평가하여야 한다.

New information that constitutes a signal with respect to a previously recognised risk or previously refuted signal should be presented in the tabular summary in Appendix C and evaluated in Section 16.2 of the PBRER, if the signal is also closed during the interval of the PBRER.

신호에 해당하지 않는, 이전에 인정된 위해성에 관한 갱신 정보는 이 항에 포함하여야 한다. 그 예로는 잠재적 위해성을 확인된 위해성으로 확정하는 정보, 또는 이전에 인정된 위해성을 추가로 특성분석할 수 있게 하는 정보가 있다.

Updated information on a previously recognised risk that does not constitute a signal should be included in this section. Examples include information that confirms a potential risk as an identified risk, or information that allows further characterisation of a previously recognised risk.

새로운 정보는 다음과 같이 구성할 수 있다.

New information can be organised as follows:

평가의 초점은 PBRER 보고기간 중 새로 나타난 정보에 있다. 평가는 간결하여야 하며, 위해성의 이해와 특성분석에 미치는 영향이 있다면 이를 해석하여야 한다. 해당되는 경우, 이 평가는 보고서 16.4항에서 중요한 잠재적 위해성 및 확인된 위해성의 갱신된 특성분석의 근거가 된다. 이 항에 포함되는 평가의 상세 수준은 위해성에 관해 이용 가능한 근거와 그 위해성의 의학적 중요성 및 공중보건상 관련성에 비례하는 것이 권장된다.

The focus of the evaluation(s) is on new information which has emerged during the reporting interval of the PBRER. This should be concise and interpret the impact, if any, on the understanding and characterisation of the risk. Where applicable, the evaluation will form the basis for an updated characterisation of important potential and identified risks in Section 16.4 of the report. It is recommended that the level of detail of the evaluation included in this section should be proportional to the available evidence on the risk and its medical significance and public health relevance.

새로운 정보의 평가와 누락 정보 갱신 내용은 PBRER의 이 항 또는 부록에 포함할 수 있다. 각 평가에는 적절히 다음 정보를 포함하여야 한다.

The evaluation(s) of new information and missing information update(s) can be included in this section of the PBRER, or in an appendix. Each evaluation should include the following information as appropriate:

노출된 집단에 관한 새로운 정보 또는 이전의 누락 정보를 다루기 위해 생성된 자료는 이 항에서 비판적으로 평가하여야 한다. 해결되지 않은 우려와 불확실성은 그 사실을 밝혀야 한다.

Any new information on populations exposed or data generated to address previously missing information should be critically assessed in this section. Unresolved concerns and uncertainties should be acknowledged.

이 항에서는 누적 자료(즉, 보고기간에 한정되지 않음)에 근거하여 중요한 확인된 위해성과 중요한 잠재적 위해성을 특성분석하고, 중요한 누락 정보를 기술한다.

This section will characterise important identified and important potential risks based on cumulative data (i.e., not restricted to the reporting interval), and describe important missing information.

자료 출처의 특성에 따라, 해당되는 경우 위해성의 특성분석에는 다음이 포함될 수 있다.

Depending on the nature of the data source, the characterisation of risk may include, where applicable:

누락 정보가 중요한 위해성에 해당할 수 있는 경우, 이를 안전성 우려 사항으로 포함하여야 한다. 안전성 데이터베이스의 한계(연구된 환자 수, 누적 노출 또는 장기 사용 등의 측면에서)를 논의하여야 한다.

When missing information could constitute an important risk, it should be included as a safety concern. The limitations of the safety database (in terms of number of patients studied, cumulative exposure or long term use, etc.) should be discussed.

적응증, 제형 또는 투여 경로가 여러 개인 제품의 PBRER에서 확인된 위해성 및 잠재적 위해성에 상당한 차이가 있을 수 있는 경우, 위해성을 적응증, 제형 또는 투여 경로별로 제시하는 것이 적절할 수 있다. 고려할 수 있는 제목은 다음과 같다.

For PBRERs for products with several indications, formulations, or routes of administration, where there may be significant differences in the identified and potential risks, it may be appropriate to present risks by indication, formulation, or route of administration. Headings that could be considered include:

보고기간 중 입수된, 중요한 확인된 위해성에 대한 특정 위해성 최소화 활동의 효과 및/또는 한계에 관한 관련 정보를 이 항에서 요약하여야 한다.

Relevant information on the effectiveness and/or limitations of specific risk minimisation activities for important identified risks that has become available during the reporting interval should be summarised in this section.

다른 국가 또는 지역에서 활용될 수 있는, 특정 국가 또는 지역에서의 위해성 최소화 활동 효과에 관한 통찰은 특히 관심 대상이다. 해당되고 관련이 있는 경우, 정보를 지역별로 요약할 수 있다.

Insights into the effectiveness of risk minimisation activities in any country or region that may have utility in other countries or regions are of particular interest. Information may be summarised by region, if applicable and relevant.

PBRER 보고가 요구되는 경우, 한 지역에만 관련되고 보고기간 중 입수된 평가 결과는 지역 부록에 제공하여야 한다.

When required for reporting in a PBRER, results of evaluations that are relevant to only one region and that became available during the reporting interval should be provided in regional appendices.

PBRER 17.1항과 17.2항은 17.3항에 기술된 유익성 특성분석을 뒷받침하는 기준(17.1) 및 새로 확인된(17.2) 유익성 정보를 제공하며, 17.3항은 다시 18항의 유익성-위해성 평가를 뒷받침한다.

PBRER Sections 17.1 and 17.2 provide the baseline (17.1) and newly identified (17.2) benefit information that support the characterization of benefit described in Section 17.3 that in turn supports the benefit-risk evaluation in Section 18.

이 항에서는 보고기간 시작 시점의 의약품 유효성/효과성에 관한 정보를 요약하며, 유익성 평가의 근거를 제공한다. 이 정보는 참조 제품 정보에 기재된 의약품의 허가된 적응증과 관련되어야 한다(2.4항 참조).

This section summarises information on the efficacy/effectiveness of the medicinal product as of the beginning of the reporting interval, and provides the basis for the benefit evaluation. This information should relate to the approved indication(s) of the medicinal product listed in the reference product information (see Section 2.4).

적응증, 대상 집단 및/또는 투여 경로가 여러 개인 의약품의 경우, 관련이 있으면 유익성을 이들 요인별로 구분하여 특성분석하여야 한다.

For medicinal products with multiple indications, populations, and/or routes of administration, the benefit should be characterised separately by these factors, where relevant.

이 항에 제공되는 상세 수준은 PBRER 17.3항의 유익성 특성분석과 18항의 유익성-위해성 평가를 뒷받침하기에 충분하여야 한다.

The level of detail provided in this section should be sufficient to support the characterisation of benefit in PBRER Section 17.3 and the benefit-risk assessment in Section 18.

보고기간 중 입수되었을 수 있는, 허가된 적응증에서의 유효성/효과성에 관한 새로운 정보를 이 항에 제시하여야 한다. 허가된 적응증에 대해서는, 실제 사용 조건에서의 유효성/효과성에 관한 새로운 정보가 있으면 이 항에 함께 기술하여야 한다. 허가된 적응증 이외의 용도에서의 유효성/효과성에 관한 새로운 정보는 허가된 적응증의 유익성-위해성 평가와 관련이 있는 경우가 아니면 포함하지 않아야 한다. 보고기간 중 허가된 적응증에 관한 정보도 이 항에 포함하여야 한다. 이 항에 제공되는 상세 수준은 17.3항의 유익성 특성분석과 18항의 유익성-위해성 평가를 뒷받침하기에 충분하여야 한다.

New information on efficacy/effectiveness in approved indications that may have become available during the reporting interval should be presented in this section. For approved indications, new information on efficacy/effectiveness under conditions of actual use should also be described in this section, if available. New information about efficacy/effectiveness in uses other than the approved indication(s) should not be included, unless relevant for the benefit-risk evaluation in the approved indication. Information on indications approved during the reporting interval should also be included in this section. The level of detail provided in this section should be sufficient to support the characterisation of benefit in Section 17.3 and the benefit-risk assessment in Section 18.

유효성/효과성에 관한 새로운 정보에는 시간이 지남에 따라 유효성/효과성에 영향을 미칠 수 있는 치료 환경의 변화(예: 백신, 항감염제에 대한 내성 출현)도 포함될 수 있다.

New information on efficacy/effectiveness might also include changes in the therapeutic environment that could impact efficacy/effectiveness over time, e.g., vaccines, emergence of resistance to anti-infective agents.

PBRER 17.3항은 허가된 적응증에 대해 기준 유익성 정보(3.17.1항 참조)와 보고기간 중 입수된 관련 새로운 유익성 정보(3.17.2항 참조)를 통합하여 제공한다.

Section 17.3 of the PBRER provides an integration of the baseline benefit information (see Section 3.17.1) and any relevant new benefit information (see Section 3.17.2) that became available during the reporting interval for approved indications.

이 항에서는 이용 가능한 경우 다음 사항을 고려하여, 유효성/효과성에 관한 근거의 강점과 한계에 대해 간결하면서도 비판적인 평가를 제공하여야 한다.

This section should provide a concise but critical evaluation of the strengths and limitations of the evidence on efficacy/effectiveness, considering the following, when available:

PBRER 17.3항에 제공되는 상세 수준은 18항의 유익성-위해성 분석을 뒷받침하기에 충분하여야 한다.

The level of detail provided in PBRER Section 17.3 should be sufficient to support the analysis of benefit-risk in Section 18.

관련된 새로운 유익성 자료가 없는 경우, 이 항에서는 PBRER 17.1항의 정보에 대한 특성분석을 제공하여야 한다.

When there are no new relevant benefit data, this section should provide a characterisation of the information in Section 17.1 of the PBRER.

이번 보고기간에 긍정적인 새로운 유익성 정보가 있고 위해성 프로파일에 유의한 변화가 없는 경우, 이 항에서 기준 정보와 새로운 정보를 간결하게 통합하여야 한다.

When there is new positive benefit information and no significant change in the risk profile in this reporting interval, the integration of baseline and new information in this section should be succinct.

PBRER 16.4항과 17.3항이 각각 위해성과 유익성을 제시하는 반면, 18항에서는 아래에 기술한 바와 같이 이들 항의 핵심 정보를 통합하고 비판적으로 분석하여야 한다. 18항은 유익성-위해성 분석을 제공하며, 16.4항과 17.3항에 제시된 유익성 및 위해성 특성분석을 단순히 반복하지 않아야 한다.

Whereas PBRER Sections 16.4 and 17.3 present the risks and benefits, respectively, Section 18 should provide an integration and critical analysis of the key information in these sections as described below. Section 18 provides the benefit-risk analysis, and should not simply duplicate the benefit and risk characterization presented in Sections 16.4 and 17.3.

이 항에서는 허가된 적응증에서 해당 의약품의 의학적 필요성을 간략히 기술하고, 대안(내과적, 외과적 또는 기타 대안, 무치료 포함)을 요약하여야 한다.

This section should provide a brief description of the medical need for the medicinal product in the approved indications, and summarise alternatives (medical, surgical, or other; including no treatment).

유익성-위해성 프로파일은 적응증과 집단에 따라 특정된다. 둘 이상의 적응증으로 승인된 제품의 경우, 유익성-위해성 프로파일은 적응증별로 개별적으로 평가하고 제시하여야 한다. 한 적응증 안에서 집단 간 유익성-위해성 프로파일에 중요한 차이가 있으면, 가능한 경우 유익성-위해성 평가를 집단별로 제시하여야 한다. 평가는 유익성과 위해성의 비교를 용이하게 하는 방식으로 제시하고 논의하여야 하며, 다음 사항을 고려하여야 한다.

A benefit-risk profile is specific to an indication and population. For products approved for more than one indication, benefit-risk profiles should be evaluated and presented for each indication individually. If there are important differences in the benefit-risk profiles among populations within an indication, benefit-risk evaluation should be presented by population, if possible. The evaluation should be presented and discussed in a way that facilitates the comparison of benefits and risks, and should take into account the following points:

유익성-위해성 평가를 도출하는 데 사용한 방법론과 논거를 명확하게 설명한다.

Provide a clear explanation of the methodology and reasoning used to develop the benefit-risk evaluation:

경제적 고려사항(예: 비용-효과성)은 유익성-위해성 평가에 포함하여서는 안 된다.

Economic considerations (e.g., cost-effectiveness) should not be included in the benefit-risk evaluation.

중요한 새로운 정보가 있거나 수시 PBRER(ad hoc PBRER)이 요청된 경우에는 상세한 유익성-위해성 분석이 필요하다.

When there is important new information or an ad hoc PBRER has been requested, a detailed benefit-risk analysis is warranted.

반대로 보고 기간 동안 새로 확보된 정보가 거의 없는 경우, 유익성-위해성 평가는 주로 갱신된 해당 기간 안전성 자료의 평가에 중점을 둘 수 있다.

Conversely, where little new information has become available during the reporting interval, the primary focus of the benefit-risk evaluation might consist of an evaluation of updated interval safety data.

이 항에는 보고 기간 동안 나타난 새로운 정보가 승인된 각 적응증과, 해당되는 경우 관련 하위집단에 대하여 전반적인 유익성-위해성 평가 측면에서 갖는 의미에 관한 결론을 제시하여야 한다.

This section should provide a conclusion about the implications of any new information that arose during the reporting interval, in terms of the overall benefit-risk evaluation, for each approved indication, as well as for relevant subgroups, if appropriate.

품목허가권자는 누적 안전성 자료의 평가와 유익성-위해성 분석에 근거하여 참조 제품 정보의 추가 변경 필요성을 평가하고, 적절하게 변경을 제안하여야 한다.

Based on the evaluation of the cumulative safety data and the benefit-risk analysis, the MAH should assess the need for further changes to the reference product information and propose changes as appropriate.

또한 해당되는 경우, 결론에는 관련 규제당국과의 추가 논의를 위해 유익성-위해성 균형을 최적화하거나 추가로 평가하기 위한 예비 제안을 포함하여야 한다. 여기에는 추가적인 위해성 최소화 활동에 대한 제안이 포함될 수 있다.

In addition and as applicable, the conclusion should include preliminary proposal(s) to optimise or further evaluate the benefit-risk balance, for further discussion with the relevant regulatory authorities. This may include proposals for additional risk minimisation activities.

이러한 제안은 적절하게 위해성 관리 계획, 예를 들어 E2E 약물감시 계획 및/또는 위해성 최소화 계획에 반영하는 것도 고려하여야 한다.

These proposals should also be considered for incorporation into the risk management plan, e.g., the E2E pharmacovigilance plan and/or risk minimisation plan, as appropriate.

해당 지역의 법령에서 요구하는 경우, 품목허가권자는 국가 또는 지역에서 허가된 제품 정보에 대하여 완료되었거나 진행 중이거나 제안된 변경에 관한 정보를 지역별 부록에 제공하여야 한다.

If required by applicable regional laws and regulations, the MAH should provide, in a regional appendix, information on any final, ongoing, or proposed changes to the national or local authorised product information.

PBRER에는 적절하게 다음 부록을 첨부하여야 하며, 번호는 다음과 같이 매긴다.

The PBRER should be accompanied by the following appendices, as appropriate, numbered as follows:

PBRER에는 국가 및 지역 요구사항을 충족하기 위해 필요에 따라 지역별 부록도 첨부할 수 있다.

The PBRER may also be accompanied by regional appendices, as needed, to fulfil national and regional requirements.

작업반은 가능한 한 다른 ICH 가이드라인에서 사용하는 용어나 국제의학기구협의회(Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) 작업반이 앞서 제안한 용어를 사용하였다. 일반적으로 ICH 문서에서 이미 정의한 용어의 정의는 PBRER에 특히 중요한 용어를 제외하고는 이 용어 정의에서 되풀이하지 않는다.

Whenever possible the Working Group has used terms in use in other ICH Guidelines, or those previously proposed by Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) working groups. Generally, the definitions of terms previously defined in ICH documents are not repeated in this glossary, except for those of particular importance to the PBRER.

주: 품목허가권자는 특정 상황에 맞게 이 예시를 적절하게 수정할 수 있다.

Note: MAHs can modify these examples to suit specific situations, as appropriate.

완료된 임상시험의 실제 노출 자료와 진행 중인 임상시험의 등록/무작위배정 계획에 근거한 누적 시험대상자 노출 추정치.

Estimates of cumulative subject exposure, based upon actual exposure data from completed clinical trials and the enrolment/randomisation schemes for ongoing trials.

보고 기간: DD-MMM-YYYY부터 DD-MMM-YYYY까지

Reporting Interval: DD-MMM-YYYY to DD-MMM-YYYY

이 목록은 모든 출처를 망라하려는 것이 아니며, 품목허가권자는 PBRER에 안전성 및 유효성/효과성 자료를 제시하고 유익성-위해성 프로파일을 평가하기 위해 제품과 그 제품의 알려진 유익성 및 위해성과 중요한 새로 나타나는 유익성 및 위해성에 맞게 추가 자료 출처를 사용할 수 있다(이용 가능한 정보 출처에 관해서는 서론 1.3항 PBRER의 적용 범위도 참조).

This list is not intended to be all inclusive; additional data sources may be used by the MAH to present safety and efficacy/effectiveness data in the PBRER and to evaluate the benefit-risk profile, as appropriate to the product and its known and important emerging benefits and risks (see also Introduction Section 1.3, Scope of the PBRER regarding sources of available information).

유익성과 위해성 평가에 잠재적으로 관련이 있고, 관련이 있으면 PBRER 작성에 사용하여야 하는 정보 출처의 예는 다음과 같으며 이에 한정되지 않는다.

Examples of sources of information potentially relevant to the evaluation of benefits and risks that, if relevant, should be used in the preparation of the PBRER, include but are not limited to: