E2C(R2) 가이드라인의 이행을 돕기 위하여 ICH 전문가들은 일련의 Q&A를 작성하였다.

In order to facilitate the implementation of the E2C(R2) Guideline, the ICH Experts have developed a series of Q&As:

ICH E2C(R2) 가이드라인 「정기적 유익성-위해성 평가 보고서(Periodic Benefit-Risk Evaluation Report, PBRER)」는 ICH 지역 간에 시판 제품의 정기적 유익성-위해성 평가 보고에 관한 공통 기준이 되도록 하기 위한 것이다. ICH E2C(R2) 가이드라인¹은 기존의 정기적 안전성 갱신 보고서(Periodic Safety Update Report, PSUR)가 기간별 안전성 보고서에서 누적 유익성-위해성 보고서로 발전한 것과 연계된 새로운 개념을 도입하였다. 이 가이드라인은 중점을 개별 이상사례 보고에서 집계 자료 평가로 옮겼다. 또한 범위가 넓어짐에 따라 보고서 안에서 정보를 통합할 필요성이 커졌다.

The ICH E2C(R2) Guideline: Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER) is intended to be a common standard for periodic benefit-risk evaluation reporting on marketed products among the ICH regions. The ICH E2C(R2) Guideline¹ introduced new concepts linked to an evolution of the traditional Periodic Safety Update Report (PSUR) from an interval safety report to a cumulative benefit-risk report. It changed the focus from individual case safety reports to aggregate data evaluation. In addition, the broadened scope increased the need for integrating information within the report.

기술 요건 조화의 이점은 ICH 지역 전반에서 가이드라인이 일관되게 이행되고 해석될 때에만 얻을 수 있다. 2012년 11월 ICH 운영위원회는 가이드라인의 이행을 지원하기 위하여 E2C(R2) 이행 실무작업반(Implementation Working Group, IWG)의 설치를 승인하였다. ICH E2C(R2) IWG는 가이드라인의 실제 이행을 지원하기 위하여 이 질의응답(Question and Answer, Q&A) 문서를 작성하였다. 이 문서는 새로운 정기 안전성 보고서의 보다 새로운 측면 일부를 다룰 때 고려할 사항을 포함하여 PBRER의 실제 이행을 돕기 위한 것이다.

The benefits of harmonising technical requirements can only be achieved if the Guideline is implemented and interpreted in a consistent way across the ICH regions. In November 2012, the ICH Steering Committee endorsed the establishment of an Implementation Working Group (IWG) on E2C(R2) to assist with the implementation of the Guideline. The ICH E2C(R2) IWG has prepared this Question and Answer (Q&A) document to support implementation of the Guideline in practice. It is intended to facilitate practical implementation of the PBRER, including points to consider in addressing some of the more novel aspects of the new periodic safety report.

보고 주기가 여러 국가 또는 지역마다 다른 경우 품목허가권자(Marketing Authorisation Holder, MAH)는 PBRER 제출을 어떻게 관리할 수 있는가?

How can a Marketing Authorisation Holder (MAH) manage the submission of PBRERs when the reporting interval is different across multiple countries or regions?

MAH가 서로 다른 규제당국을 위하여 6개월 주기와 1년 주기의 PBRER을 모두 작성하는 상황에서는, 6개월 주기의 PBRER을 12개월 기간 자료를 담은 최신 PBRER로 제출하여(1년 주기의 두 번째 6개월 기간을 충족하기 위하여) 대신할 수 있다(아래 가이드라인의 그림 2 참조). 제품이 한 지역에서는 6개월 주기이고 다른 지역에서는 3년 주기인 경우에도 마찬가지일 수 있다. 다만 MAH는 이 방식이 해당 지역의 보고 주기를 바꾸려는 것이 아니라 12개월 문서를 사용하여 더 짧은 보고 기간 요건을 충족하는 기회라는 점을 밝히면서, 이 방식의 수용 가능성을 관련 규제당국과 항상 협의하여야 한다.

In situations where the MAH is preparing PBRERs on both a 6-month and an annual basis for different regulatory authorities, it is possible that a PBRER on a 6-month cycle could be submitted as an up-to-date PBRER containing 12-month interval data (to fulfil the second 6-month interval of an annual cycle) (see Figure 2 below from the Guideline). The same may be true if a product is on a 6-month cycle in one region and a 3-year cycle in another region. However, the MAH should always discuss the acceptability of this approach with the relevant regulatory authority or authorities, noting that this approach is not an attempt to amend local reporting periodicity, but rather an opportunity to use the 12-month document to fulfil the shorter reporting period requirement.

요약 연결 보고서(Summary Bridging Report)와 추록 보고서(Addendum Report)를 여전히 제출할 수 있는가?

Can Summary Bridging Reports and Addendum Reports still be submitted?

ICH E2C(R2)를 따르는 경우 요약 연결 보고서와 추록 보고서는 더 이상 제출하지 않아야 한다. 보고서가 다루는 기간과 관계없이 각 PBRER은 단독으로 완결되어야 하며 MAH가 현재 확보한 새로운 정보와 누적 정보를 반영하여야 한다.

Summary Bridging Reports and Addendum Reports should no longer be submitted when following ICH E2C(R2). Independent of the time interval covered by the report, each PBRER should stand alone and reflect new and cumulative information currently available to the MAH.

제품의 허가 외 사용에 관한 정보는 PBRER의 어디에 제시할 수 있는가?

Where in the PBRER can we present information on off-label use of the product?

PBRER은 참조 제품 정보의 범위를 벗어난 사용(흔히 허가 외 사용이라 한다)을 포함하여 의약품의 모든 사용에 근거한 안전성 정보의 평가를 보고하여야 한다. 유익성-위해성 평가는 허가된 적응증 전반에 걸쳐 수행하여야 하지만, 위해성 평가에서 제품의 모든 사용을 고려하는 것이 매우 중요하다. 가이드라인 1.3항(PBRER의 범위)은 허가된 적응증 외의 사용과 관련된 자료에서 얻은 의약품 안전성 지식이 확보되어 있고 관련성이 있으며 적절한 경우 위해성 평가 논의에 반영하여야 한다고 명시한다. 허가된 적응증 외 사용에 관한 정보원의 예로는 자발적 이상사례 보고, 연구자 주도 임상시험, 약물 사용 자료/연구, 출판 문헌 등이 있으며 이에 한정되지 않는다. 허가 외 사용과 관련된 구체적인 정보는 PBRER의 다음 항에 포함할 수 있다.

The PBRER should report the evaluation of safety information based on all uses of the medicinal product, including uses outside the terms of the reference product information (more commonly known as off-label use). Although the benefit-risk evaluation should be conducted across approved indications, it is critical that the risk assessment take into account all uses of the product. Section 1.3 of the Guideline (Scope of the PBRER) indicates that knowledge of a medicinal product’s safety that is derived from data associated with uses other than the approved indication(s) should be reflected in the discussion of risk evaluation when it is available, relevant, and appropriate. Examples of potential sources of information on use outside the approved indication include, but are not limited to, spontaneous adverse event reports, investigator-initiated clinical trials, drug utilisation data/studies, and published literature. Specific information relating to off-label use can be included in the following sections of the PBRER:

PBRER을 작성할 때 어떤 정보원을 사용할 수 있는가?

What information sources could be used in preparing a PBRER?

MAH는 MAH가 합리적으로 접근할 수 있고 안전성 또는 유익성-위해성 프로파일 평가에 관련된 자료를 사용하여 유효성분에 대한 PBRER을 작성하여야 한다. MAH가 개발사(innovator)인 제품에 비하여 제네릭 제품에 대해서는 MAH가 확보할 수 있는 정보가 더 적을 수 있다. 예를 들어 MAH가 의뢰하지 않은 임상시험에 대해서는 출판된 보고서만 접근 가능할 수 있다. MAH는 PBRER 작성에 사용한 정보원 목록을 보고서의 부록으로 제공하는 것을 고려할 수 있다(가이드라인 부록 E 참조).

The MAH should prepare the PBRER on the active substance(s) using data that the MAH might reasonably have access to and that are relevant to the evaluation of the safety or benefit-risk profile. Compared to the product for which the MAH is the innovator, there may be less information available to the MAH on a generic product. For example, only a published report may be accessible for a clinical trial not sponsored by the MAH. The MAH can consider providing as an appendix to the report a list of the information sources used to prepare the PBRER (see Appendix E of the Guideline).

PBRER의 모듈 형식은 다른 규제 문서의 정보를 활용하기 쉽게 한다. 다른 문서의 DLP가 같지 않을 때에는 정보를 어떻게 재사용할 수 있는가?

The modular format of the PBRER facilitates using information from other regulatory documents. How can information be reused when the other documents do not share the same DLP?

규제 문서들이 서로 다른 시점에 작성되면, 정보가 기간마다 달라질 수 있으므로 항을 재사용하는 것이 항상 가능하지는 않을 수 있다. 예를 들어 PBRER은 6개월 주기이고 개발 중 안전성 갱신 보고서(Development Safety Update Report, DSUR)는 1년 주기인 경우에 이러한 일이 생길 수 있다. 6개월 PBRER의 정보 일부는 연간 DSUR에서 기간별 정보를 다루는 항 일부를 채우는 기초로 사용할 수 있다. 가이드라인 부록 D에는 다른 규제 문서와 공유할 수 있는 PBRER 항이 나열되어 있다.

If the regulatory documents are written at different times, it may not always be possible to re-use sections, because the information may change from one period to another. For example, this can occur when the PBRER is on a 6-month cycle and the Development Safety Update Report (DSUR) is on an annual cycle. Some of the information from the 6-month PBRER could be used as a basis for populating some of the sections covering interval information in the annual DSUR. Appendix D of the Guideline lists the PBRER sections that can be shared with other regulatory documents.

DSUR과 PBRER의 작성을 조율하기 위하여 MAH는 어떤 실무 사항을 고려하여야 하는가?

What practical points should the MAH consider to coordinate preparing DSURs and PBRERs?

작성 시점에 확보한 정보의 성격에 따라 MAH는 여러 문서에 걸쳐 정보를 사용할 수 있다. MAH는 먼저 작성할 계획인 보고서 유형마다 보고 기간과 주기를 정하여야 한다.

Depending on the nature of information available at the time of writing, the MAH may be able to use information across multiple documents. The MAH should first determine the interval and periodicity for each type of report the MAH is planning to produce.

MAH는 최근 제출한 다른 보고서(예: DSUR)를 자료원으로 사용할 수 있는 범위를 평가하여야 한다.

The MAH should assess the extent to which other recently submitted reports (e.g., DSUR) can be used as a data source.

MAH는 국제 공통 생년월일(International Birth Date, IBD)을 기준으로 여러 문서의 DLP를 일치시켜 다른 문서와 연계한 PBRER의 계획 및 작성을 쉽게 할 수 있다. MAH는 DLP를 일치시키기 위하여 관련 규제당국의 승인을 받아야 하며, 이를 통해 MAH가 다른 문서의 정보를 재사용할 수 있게 된다.

The MAH can facilitate the planning and production of PBRERs in association with other documents by synchronising the DLPs for the various documents based on the International Birth Date (IBD). The MAH must obtain approval from the relevant regulatory authorities to synchronise the DLPs, and this can make it possible for the MAH to re-use information from other documents.

새롭고 중요한 정보가 없음이 확인된 경우 MAH는 최근 제출한 문서의 일부 항을 거의 수정하지 않고 재사용하는 것을 고려할 수 있다.

Where it has been established that there is no new and significant information, the MAH can consider reusing some sections from recently submitted documents with little modification.

새롭고 중요한 정보가 있으면 MAH는 최근 제출한 문서의 항을 검토하고, 원 정보의 갱신, 경미한 개정 또는 전면 개정을 제공하여야 한다.

If there is new and significant information, the MAH should review sections from recently submitted documents and provide updates of the source information, minor revisions, or a complete revision.

가이드라인 2.8.1항(IBD 및 DLP)과 부록 D도 참조할 수 있다. 표 1에 추가 설명이 있다.

The reader can also refer to Section 2.8.1 (IBD and DLP) and Appendix D of the Guideline. Table 1 provides further clarification.

이 표는 부록 D(다른 규제 문서와 공유할 수 있는 PBRER 항 목록)를 보완하기 위한 것이며 공통으로 제안된 항을 제시한다. 이 항들에 포함할 정보는 생년월일과 DLP가 일치할 때 PBRER과 DSUR 사이에 내용을 공유할 수 있게 하기 위한 것이다. 또한 이 표는 PBRER의 해당 항에 대한 정보원으로 고려할 수 있는 추가 DSUR 항을, 또는 그 반대를 나타낸다. 내용 공유는 모듈 방식을 쉽게 하여, 문서 간 일관성을 확보하고 가능한 경우 중복 작업을 피하게 한다. MAH는 공유하거나 자료원으로 사용하는 정보를 검토하여, 그 정보가 최신이고 정확하며 그 정보를 사용하는 보고서의 규제상 요구를 반영하는지 확인하여야 한다.

This table is intended to supplement Appendix D (List of PBRER Sections that May be Shared with Other Regulatory Documents) and sets out the sections that were proposed to be common. The information to be included in these sections is intended to enable sharing of content between the PBRER and DSUR when the birth dates and DLPs are aligned. In addition, this table identifies additional DSUR sections that can be considered information sources for corresponding sections in the PBRER, or vice versa. The sharing of content facilitates the modular approach, ensuring consistency across documents and avoiding duplicated effort when possible. The MAH should review information being shared or used as a data source to ensure that it is current and accurate and reflects the regulatory needs of the report in which it is being used.

PBRER로 전환할 때, 현재 DLP가 IBD의 새로운 정의에 맞추어 일치되어 있지 않은 의약품은 MAH가 어떻게 처리하여야 하는가?

When transitioning to the PBRER, how should the MAH handle medicinal products whose current DLP is not synchronised to the new definition of the IBD?

가이드라인의 IBD 정의는 해당 유효성분을 함유한 제품이 세계 어느 국가에서든 어느 회사에든 처음으로 판매 허가를 받은 날을 말한다. 많은 국가에는 공식 규정이든 비공식 지침이든 MAH가 PBRER DLP를 IBD에 맞추어 일치시킬 수 있는 규정이 있다. MAH는 자세한 정보를 위하여 관련 국가/지역 규정을 확인하여야 한다. 또한 필요에 따라 해당 규제당국에 연락하여 PBRER DLP를 IBD에 맞추어 조정해 줄 것을 요청하여야 한다. 이러한 요청의 수락 여부는 각 규제당국의 재량이며, 경험상 대부분의 규제당국은 국제 조화를 위하여 이를 기꺼이 수락하였다.

The definition of IBD in the Guideline refers to the date of the first marketing approval for any product containing the active substance granted to any company in any country in the world. Provisions are available in many countries, whether through formal regulation or informal guidance, for the MAH to synchronise the PBRER DLP with the IBD. The MAH should consult the relevant local/regional regulations for further information. It should also contact the appropriate regulatory authority and request adjustment of the PBRER DLP to the IBD, as necessary. Granting these requests is at the discretion of each regulatory authority; experience has shown that most regulatory authorities are willing to do so, in the interest of international harmonisation.

MAH는 가이드라인의 IBD 정의에 근거하여 제품의 IBD를 어떻게 정할 수 있는가?

How can the MAH determine the IBD for products based on the definition of IBD in the Guideline?

가이드라인의 IBD 정의는 해당 유효성분을 함유한 제품이 세계 어느 국가에서든 어느 회사에든 처음으로 판매 허가를 받은 날을 말한다. MAH가 제품의 실제 IBD에 관한 정보를 가지고 있지 않으면, 먼저 일부 지역이 작성하여 공개하는 생년월일 목록을 참조하여야 한다. 제품이 어느 목록에도 없으면, MAH는 해당 성분의 알려진 가장 이른 판매 허가에 근거한 생년월일을 규제당국에 제안한 다음 규제당국의 동의를 받아야 한다.

The definition of IBD in the Guideline refers to the date of the first marketing approval for any product containing the active substance granted to any company in any country in the world. If the MAH has no information on the actual IBD for a product, the MAH should first refer to listings of birth dates that some regions develop and make publicly available. If the product is not included in any listing, the MAH should propose to the regulatory authority a birth date that is based on the earliest known marketing approval of the substance and then obtain the regulatory authority’s agreement.

DSUR에 사용하는 개발 국제 공통 생년월일(Development International Birth Date)을 PBRER에 사용하는 IBD와 어떻게 조화시킬 수 있는가?

How can the Development International Birth Date used for DSURs be harmonised with the IBD used for PBRERs?

ICH E2F 가이드라인(DSUR - 2.2항)에 제시된 바와 같이, MAH는 원하는 경우 PBRER IBD를 기준으로 DSUR을 제출할 수 있다. DSUR과 PBRER의 DLP를 일치시킬 때, 다음 DSUR이 다루는 기간은 1년을 넘지 않아야 한다. MAH는 DLP를 일치시키기 위하여 관련 규제당국의 승인을 받아야 한다.

As indicated in the ICH E2F Guideline (DSUR - Section 2.2), the MAH can, if desired, submit a DSUR based on the PBRER IBD. In synchronising the DLPs for the DSUR and PBRER, the period covered by the next DSUR should be no longer than one year. The MAH must obtain approval from the relevant regulatory authorities to synchronise the DLPs.

일부 제품은 과거 정보를 확보하기 어려운 문제가 있을 수 있다. 이러한 제품의 PBRER을 작성할 때 MAH는 누적 정보를 포함하여야 하는 항을 어떻게 작성하여야 하는가?

There can be challenges related to lack of availability of historical information for some products. How should the MAH prepare sections that should include cumulative information when preparing PBRERs for these products?

MAH는 PBRER 작성 시점에 확보할 수 있는 모든 정보를 제공하여야 한다. MAH는 어떤 정보를 확보할 수 없는지 명시하고 그 이유를 충분히 설명하여야 한다. 예를 들어 정확한 누적 임상시험 노출 자료를 얻을 수 없으면, MAH는 누적 자료에서 빠진 자료가 있음을 설명하여야 한다. 오랫동안 시판된 제품의 원 임상시험 결과보고서에 접근할 수 없을 때에는, MAH는 출판 문헌 등 공개된 자료원에서 얻은 정보를 근거로 유효성/효과를 제시하는 것이 권장된다.

The MAH should provide all information that is available at the time they prepare the PBRER. The MAH should specify what information is not available and fully explain why it is not available. For example, if it is not feasible to obtain precise cumulative clinical trial exposure data, the MAH should explain any omission of data from the cumulative data. When the original clinical study report for a product marketed for many years is not accessible, the MAH is advised to base its presentation of efficacy/effectiveness on information obtained from publicly available data sources, such as the published literature.

제네릭 제품의 PBRER에 유효성분에 관한 정보를 포함하여야 하는가?

Should the PBRER for a generic product include information regarding the active substance?

이 가이드라인은 국가/지역 법령에 따라 제네릭 제품의 PBRER이 요구되는 제네릭 제품에 적용된다. 제네릭 제품에 대해 작성하는 PBRER은 가이드라인에 제시된 것과 같은 형식과 내용을 따라야 한다. 정보원에는 유효성분에 대해 확보할 수 있는 정보가 포함될 수 있다(확보할 수 있는 정보의 출처란 MAH가 합리적으로 접근할 수 있고 안전성 또는 유익성-위해성 프로파일 평가에 관련된 것을 말한다[부록 E, PBRER 작성에 사용할 수 있는 정보원의 예도 참조]). ICH E2C(R2) 1.3항(PBRER의 범위)도 참조한다.

The Guideline is applicable to generic products for which a PBRER for a generic product is required by national/regional laws and regulations. A PBRER prepared for a generic product should follow the same format and content as outlined in the Guideline. Sources of information can include information available for the active substance (sources of available information are those that the MAH might reasonably have access to, and that are relevant to evaluating the safety or benefit-risk profile [see also Appendix E, Examples of Possible Sources of Information that May Be Used in the Preparation of the PBRER]). Refer also to ICH E2C(R2) Section 1.3 (Scope of the PBRER).

같은 유효성분에 근거하되 적응증이 서로 다른 여러 제품에 대한 PBRER을 작성할 때 MAH는 어떤 참조 제품 정보를 선택하여야 하는가?

Which reference product information should the MAH choose to prepare a PBRER for different products with different indications that are based on the same active substance?

가이드라인 2.4항은 적응증이 국가 또는 지역마다 다른 경우를 포함하여 참조 정보에 관한 지침을 제공한다. PBRER은 해당 유효성분을 함유한 모든 제품에 공통인 측면을 다루고, 특정 제형과 적응증은 하위 항에서 다루어야 한다. 예를 들어 MAH가 천식 및 만성 폐쇄성 기도질환(흡입제), 비염(비강 분무제), 크론병(경구제), 궤양성 대장염(좌제)에 사용할 수 있는 코르티코스테로이드의 PBRER을 작성하는 경우를 생각해 보면, 이 상황에서 MAH는 단일 참조 제품 정보 문서를 지정하여야 하며, 실제로는 대개 회사 핵심 자료(Company Core Data Sheet, CCDS)가 이에 해당한다. 다만 제품에 CCDS가 없으면 MAH는 가장 포괄적인 국가별 처방 정보를 사용하여야 한다.

Section 2.4 of the Guideline provides guidance on reference information, including when indications vary across countries or regions. The PBRER should address aspects common to all products containing the active substance, with subsections that address specific formulations and indications. For example, consider an MAH that is preparing a PBRER for a corticosteroid that can be used to manage asthma and chronic obstructive airway disease (inhaler), rhinitis (intranasal spray), Crohn’s Disease (oral) and ulcerative colitis (suppository) – in this situation, the MAH should specify a single reference product information document, which in practice is often the Company Core Data Sheet (CCDS). However, if the product does not have a CCDS, then the MAH should use the most comprehensive local prescribing text.

PBRER을 작성할 때, 참조 제품 정보가 허가된 모든 적응증을 포괄하는 경우를 포함하여 국가별 표시기재의 허가된 적응증을 넘어서는 사용 양상에 관한 정보를 MAH는 어디에 포함하여야 하는가?

When preparing the PBRER, where should the MAH include information on patterns of use that extend beyond the approved indications in a local label, including situations in which the reference product information covers all approved indications?

PBRER을 제출하는 하나 이상의 국가 또는 지역에서 제품이 국가별 표시기재를 넘어 사용되고 있음을 사용 양상이 시사하면, MAH는 PBRER 5항에 그 사용이 허가 외 사용으로 간주되는 국가 또는 지역을 명시하여야 한다. 사용 양상이 안전성 신호를 일으키면, MAH는 이를 신호 표(15항)에 포함하고 PBRER의 다른 관련 항에서도 다루어야 한다.

If patterns of use suggest that a product is being used beyond the local label in one or more countries or regions where the PBRER is being submitted, the MAH should indicate in Section 5 of the PBRER those countries or regions where the use is considered off-label. If patterns of use give rise to a safety signal, the MAH should include it in the signal tabulation (Section 15) and also address it in other relevant sections of the PBRER.

수년간 시판된 제품에 대하여 MAH는 과거 임상시험의 어떤 노출 자료를 제공하여야 하는가?

What exposure data from historical clinical trials should the MAH provide for products that have been on the market for several years?

가이드라인 3.5.1항에 MAH가 제공하여야 하는 정보가 기술되어 있다. 정확한 노출 자료를 얻을 수 없으면 MAH는 최선의 추정치를 제공하고, 그 추정의 근거와 기본 가정을 밝혀야 한다.

Section 3.5.1 of the Guideline describes the information the MAH should provide. If precise exposure data is not available, the MAH should provide its best estimate, indicating the basis and the underlying assumptions for this estimate.

가이드라인에 따르면 PBRER 5.2항에는 여러 변수(예: 적응증, 성별, 연령, 용량, 제형, 지역)별로 제시한 시판 경험에 따른 환자 노출을 포함하여야 한다. 가이드라인은 또한 특수 집단에서의 사용에 관한 상세 정보를 제공하여야 한다고 명시한다. MAH가 이러한 분류별 자료를 얻을 수 없을 때에는 이 요구를 어떻게 충족하여야 하는가?

According to the Guideline, Section 5.2 of the PBRER should include patient exposure from marketing experience that is presented by various parameters (e.g., indication, sex, age, dose, formulation and region). The Guideline also states that detailed information should be provided on use in special populations. How should the MAH comply with this request when it cannot obtain the data in these groupings?

MAH는 정확하고 완전한 시판 후 노출 자료를 얻기 위하여 합리적인 노력을 기울여야 한다. 가능한 자료원으로는 판매 자료, 등록 자료(registry), 보건의료 데이터베이스 등이 있으며 이에 한정되지 않는다. 자료가 있으면 MAH는 이를 PBRER 5.2항에 제공하고 자료의 정확성에 관한 한계를 기술하여야 한다. 자료가 없으면 MAH는 그 사실과 이유를 밝혀야 한다.

The MAH should make reasonable efforts to obtain accurate and complete post-marketing exposure data. Potential sources include, but are not limited to, sales data, registries, and healthcare databases. When available, the MAH should provide these data in Section 5.2 of the PBRER and describe any limitations regarding the data accuracy. If data are not available, the MAH should state this and indicate why.

가이드라인 3.6.2항에서 말하는 표에는 PBRER에서 다루는 제품에 함유된 것과 같은 유효성분을 임상시험용 의약품이 함유하는 중재 임상시험 중에 수집된 중대한 이상사례(Serious Adverse Event, SAE)만 포함하여야 하는가?

Should the tabulation referred to in Section 3.6.2 of the Guideline contain only Serious Adverse Events (SAEs) collected during interventional clinical trials in which the investigational drug contains the same active substance as that contained in the product(s) represented in the PBRER?

가이드라인 3.6.2항에서 말하는 PBRER 표에는 PBRER에서 다루는 제품과 같은 유효성분을 임상시험용 의약품이 함유하는, MAH가 의뢰한 중재 임상시험 중에 수집된 SAE만 포함하여야 한다. 이 표에는 MAH가 의뢰한 이러한 모든 임상시험의 자료를 포함하여야 하며, 허가된 적응증, 허가된 용량, 허가된 대상 집단, 허가된 제형을 연구하는 임상시험의 자료로 한정되지 않는다. 이 표에는 안전성 위해요인을 확인, 특성 규명 또는 정량하거나 안전성 프로파일을 확인하는 것을 주목적으로 하는 임상시험의 자료도 포함하여야 한다. 또한 관련성이 있거나 적절한 경우, 허가되지 않은 용량을 시험하거나 허가되지 않은 적응증 또는 연구되지 않은 집단에서 임상시험용 의약품을 시험하는 임상시험의 SAE도 표에 포함하여야 한다.

The PBRER tabulation referred to in Section 3.6.2 of the Guideline should include only the SAEs collected during interventional clinical trials sponsored by the MAH in which the investigational drug contains the same active substance as the product or products represented in the PBRER. This tabulation should include data from all such clinical trials sponsored by the MAH and is not limited to data from clinical trials that study the approved indication(s), approved dose(s), approved population(s), and approved formulation(s). The tabulations should also include data from clinical trials with the primary aim of identifying, characterising or quantifying a safety hazard, or confirming the safety profile. In addition, the tabulations should include SAEs from clinical trials that test unapproved doses or that test the investigational drug in unapproved indications or unstudied populations, if relevant and/or appropriate.

시판 제품의 진행 중인 안전성 프로파일을 충분히 규명하기 위하여, PBRER에서 다루는 제품에 함유된 유효성분을 사용한 임상시험에서 나온 안전성 신호나 그 밖의 중요한 안전성 정보는 PBRER의 해당 항에 요약하여야 한다. 허가되지 않은 적응증, 새로운 제형, 연구되지 않은 집단 또는 용량을 연구하는 임상시험의 결과는 시판 제품과 관련성이 있으면 포함하여야 한다.

Any safety signals or other significant safety information arising from clinical trials utilising the active substance contained in the product(s) represented in the PBRER should be summarised in the applicable sections of the PBRER in order to fully characterise the ongoing safety profile of the marketed product. Any findings from clinical trials that study unapproved indications, new formulations, unstudied populations or doses should be included if relevant to the marketed product(s).

경우에 따라 PBRER의 대상 제품(제품 A)이 다른 제품(제품 B)에 관한 임상시험의 대조약으로 사용되었을 수 있다. 제품 B를 위해 수행한 임상시험에서 나온 제품 A 관련 SAE를 제품 A PBRER의 SAE 누적 표 대조약 열에 포함하여야 하는가?

In some instances, the product that is the subject of a PBRER (product A) might have been used as a comparator product for a clinical trial regarding another product (product B). Should SAEs related to product A from the clinical trial undertaken for product B be included in the comparator column of the Cumulative Tabulation of SAEs in the product A PBRER?

아니다. MAH는 제품 B 임상시험에서 나온 제품 A의 임상적으로 중요한 안전성 결과를 PBRER 7.1항, 7.2항 또는 9.1항 중 가장 적절한 곳에 요약하여야 한다(해당 정보를 낳은 임상시험 프로그램의 의뢰자가 MAH였는지에 따라 다르다). 가이드라인 3.6.2항의 대조약이라는 용어는 PBRER 대상 제품의 임상 개발 프로그램에서 대조약으로 사용된 다른 약물을 말한다.

No. The MAH should summarise any clinically important safety findings for product A that arise from the clinical trial with product B in Sections 7.1, 7.2, or 9.1 of the PBRER, as most appropriate (depending on whether or not the MAH was the sponsor of the trial programme giving rise to the information). The term comparator in Section 3.6.2 of the Guideline, refers to other drugs used as comparators in the clinical development programme for the product that is the subject of the PBRER.

마찬가지로 제품 B의 MAH는 제품 B의 PBRER을 작성할 때, 제품 A가 제품 B 임상시험에서 대조약으로 사용된 경우 제품 A의 SAE를 대조약 열에 포함하여야 한다. 임상시험 SAE 누적 표의 예는 가이드라인 부록 B 표 6을 참조한다.

Likewise, the MAH for product B, in preparing a PBRER for product B, should include the SAEs for product A in the comparator column when it is used as a comparator in clinical trials for product B. See Appendix B, Table 6 of the Guideline, which provides an example of a cumulative tabulation of SAEs from clinical trials.

MAH가 의뢰하지 않은 연구(예: 연구자 주도 임상시험)에서 수집된 SAE를 MAH가 요약표에 포함하여야 하는가?

Should the MAH include in the summary tabulation SAEs that were collected in studies not sponsored by the MAH (e.g., investigator-initiated trials)?

일반적으로 MAH는 해당 약물이 임상시험용 의약품 또는 활성 대조약으로 사용된, MAH가 의뢰한 임상시험 중에 보고된 SAE만 요약표에 포함하여야 한다(질문 8.1도 참조).

In general, the MAH should include in the summary tabulations only those SAEs that were reported during clinical trials sponsored by the MAH, for which the drug is used as the investigational medicinal product or active comparator (see also Question 8.1).

MAH는 의뢰하지 않은 임상시험의 중요한 안전성 정보를 PBRER 9.1항에 요약하여야 한다. 해당되는 경우 MAH는 PBRER 15항부터 18항까지에 추가 정보와 평가를 제공하여야 한다.

The MAH should summarise in Section 9.1 of the PBRER the important safety information from clinical trials that the MAH has not sponsored. If applicable, the MAH should provide further information and evaluation in Sections 15 through 18 of the PBRER.

투명성을 위하여, MAH가 의뢰하지 않은 임상시험에서 SAE 증례 보고를 받은 경우 MAH는 PBRER 6.2항에 그 사실을 기술하여야 하지만, 이러한 보고를 SAE 요약표에 포함해서는 안 된다.

In the interest of transparency, the MAH should provide a statement in Section 6.2 of the PBRER if the MAH receives SAE case reports from a clinical trial it has not sponsored, but the MAH should not include these reports in the SAE summary tabulation.

그러나 일부 상황에서는 MAH가 자사 시판 제품에 대한 임상시험을 수행하는 제3자를 대신하여 의뢰자의 책임을 맡을 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 그 경우 해당 임상시험에서 나온 SAE는 해당 PBRER의 SAE 요약표에 포함하고 표의 배경 설명(PBRER 6.2항)에 기술하여야 한다.

It is important to note, however, that in some situations the MAH can assume the responsibilities of a sponsor on behalf of third parties that conduct clinical trials on the MAH’s marketed product. In that case, any SAEs arising from those trials should be included in the SAE summary tabulations of the applicable PBRERs and described in the background to the tabulations (Section 6.2 of the PBRER).

시판 후 자료원의 요약표와 관련하여, MAH는 모든 사례(event)를 나열하여야 하는가, 아니면 둘 이상의 사례를 포함할 수 있는 모든 증례 보고를 나열하여야 하는가? 또한 중대성은 증례 수준에서 반영하여야 하는가, 사례 수준에서 반영하여야 하는가?

Regarding the summary tabulations from post-marketing data sources, should the MAH list all events or all case reports, which can include more than one event? And should seriousness be reflected at the case level or the event level?

가이드라인 표 7에 예시된 바와 같이, MAH는 시판 후 자료원의 약물이상반응(Adverse Drug Reaction, ADR) 표에 증례 보고의 중대하지 않은 ADR과 중대한 ADR을 모두 포함하여야 한다.

The MAH should include both the non-serious and serious Adverse Drug Reactions (ADRs) from the case reports in the tabulation of ADRs from post-marketing sources, as exemplified by Table 7 of the Guideline.

요약표에 반영하는 중대성은 사례 수준이어야 한다.

The seriousness reflected in the summary tabulations should be at the event level.

공동 개발 협력사가 제공하거나 연구자 주도 임상시험에서 나온 무작위배정 임상시험 결과 및 그 밖의 안전성 정보는 어느 정도로 자세히 포함하여야 하는가?

What level of detail should be included on findings from randomised clinical trials and other safety information provided by co-development partners or from investigator-initiated trials?

MAH가 의뢰한 임상시험 이외의 출처에서 나온 정보는 9.1항(그 밖의 임상시험)에 간략히 요약하여야 한다. 그러한 출처에서 새롭고 중요한 안전성 또는 유효성 결과가 나왔다면, 예를 들어 보고서 뒷부분의 보다 포괄적인 평가를 뒷받침하기 위하여 더 자세히 기술하는 것이 적절할 수 있다.

Information from sources other than MAH-sponsored clinical trials should be briefly summarised in Section 9.1 (Other Clinical Trials). If there are new significant safety or efficacy findings from such sources, more detail might be appropriate, for example, to support a more comprehensive evaluation later in the report.

PBRER 7.4항은 그 밖의 치료적 사용에 대해 수행한 임상시험의 임상적으로 중요한 안전성 정보를 담기 위한 것인가, 아니면 “특정 계획서를 따르고 요청 보고(solicited reporting)를 하는, MAH가 수행하는 그 밖의 프로그램”의 안전성 정보를 담기 위한 것인가?

Is Section 7.4 of the PBRER intended to capture clinically important safety information from clinical trials conducted on other therapeutic uses, or is it meant to capture safety information from “other programmes conducted by the MAH that follow a specific protocol, with solicited reporting?”

PBRER 7.4항에는 특정 계획서를 따르는, MAH가 수행하는 그 밖의 프로그램(예: 확대 접근 프로그램, 동정적 사용 프로그램, 특정 환자 사용, 단일 환자 임상시험용 신약 신청[IND], 치료 IND 및 그 밖의 조직적 자료 수집)에서 나온 임상적으로 중요한 안전성 정보를 포함하여야 한다. MAH는 PBRER에서 다루는 제품의 그 밖의 치료적 사용에 대해 수행한 임상시험(예: 새로운 적응증에 대한 제IIIb상 임상 개발 프로그램)에서 나온 중요한 안전성 정보를 요약하여야 한다. 이 정보는 해당 정보를 낳은 임상시험 프로그램의 의뢰자가 MAH였는지에 따라 PBRER 7.1항, 7.2항, 9.1항 중 해당하는 곳에 요약하여야 한다.

Section 7.4 of the PBRER should include clinically important safety information from other programmes conducted by the MAH that follow a specific protocol (e.g., expanded access programmes, compassionate use programmes, particular patient use, single-patient Investigational New Drug applications [INDs], treatment INDs, and other organised data collection). The MAH should summarise important safety information arising from clinical trials conducted on other therapeutic uses of the product represented in the PBRER (e.g., a phase IIIb clinical development programme for a new indication). The information should be summarised in Sections 7.1, 7.2, and 9.1 of the PBRER, as applicable, depending on whether or not the MAH was the sponsor of the trial programme giving rise to the information.

PBRER 10항은 MAH가 의뢰한 비임상 연구만을 말하는가, 아니면 문헌에 나온 연구를 포함한 그 밖의 연구도 말하는가?

Does Section 10 of the PBRER only refer to non-clinical studies that are sponsored by the MAH, or does it also refer to other studies, including those found in the literature?

PBRER 10항은 누가 연구를 의뢰 및/또는 수행하였는지와 관계없이, 보고 기간 중 수행 및/또는 보고된 모든 비임상 연구에서 나온 주요 안전성 결과를 요약하거나 참조하도록 하려는 것이다. 그러한 결과가 다른 기관이 수행하여 문헌에 발표한 비임상 연구에서 나온 경우, MAH는 이를 11항(문헌)에 요약하고 10항(비임상 자료)에서 11항을 적절히 상호 참조하여야 한다. 이렇게 하면 불필요한 정보 중복을 피할 수 있다.

The intention is that Section 10 of the PBRER should summarise or reference major safety findings arising from all non-clinical studies conducted and/or reported during the reporting interval, regardless of who sponsored and/or conducted the study. If such findings arise from non-clinical studies conducted by other organisations and published in the literature, the MAH should summarise them in Section 11 (Literature) and provide a suitable cross-reference in Section 10 (Non-Clinical Data) back to Section 11. In this way, unnecessary duplication of information can be avoided.

가이드라인 3.11항은 “이 항에는 동료 심사를 거친 과학 문헌에 게재되었거나 미발표 원고로 입수된 것으로서, 승인된 의약품과 관련되고 품목허가권자가 보고 기간 동안 알게 된 새롭고 중요한 안전성 소견을 요약하여야 한다.”라고 기술한다. “승인된 의약품과 관련되고”라는 문구는 활성성분을 가리키는가, 아니면 특정 상표명을 가리키는가?

Section 3.11 of the Guideline states, “This section should summarise new and significant safety findings, either published in the peer reviewed scientific literature or made available as unpublished manuscripts, relevant to the approved medicinal product that the MAH became aware of during the reporting interval.” Does the phrase “relevant to the approved medicinal product” refer to the active substance or to a specific brand name?

PBRER 11항에는 PBRER이 다루는 제품과 관련된 새롭고 중요한 안전성 소견을 모두 요약하여야 한다. 여기에는 해당 제품과 같은 활성성분에 관련된 안전성 소견이 포함될 수 있으며, 반드시 품목허가권자가 판매하는 상표에 한정되지 않는다. 따라서 가이드라인은 PBRER을 위하여 수행하는 문헌 검색이 개별 약물이상반응 사례(즉, 신속보고 목적)를 위한 검색보다 넓어야 한다고 제시하며, 관련이 있으면 PBRER에서 같은 계열 활성성분에 관한 정보를 다루어야 한다.

Section 11 of the PBRER should summarise all new and significant safety findings that are relevant to the product represented in the PBRER. This may include safety findings related to the same active substance of the product, but not necessarily the brand sold by the MAH. Hence, the Guideline indicates that literature searches conducted for PBRERs should be wider than those for individual adverse reaction cases (i.e., for expedited reporting purposes), and if relevant, the PBRER should address information on active substances of the same class.

가이드라인 3.11항은 “PBRER을 위한 문헌 검색은 개별 약물이상반응 사례를 위한 검색보다 넓어야 한다.”라고 기술한다. 품목허가권자는 더 넓은 검색에 무엇을 포함하여야 하는가?

Section 3.11 of the Guideline states, “Literature searches for PBRERs should be wider than those for individual adverse reaction cases.” What should the MAH include in the wider search?

PBRER 11항에는 PBRER이 다루는 제품과 관련된 새롭고 중요한 안전성 소견을 모두 요약하여야 한다. 여기에는 해당 제품과 같은 활성성분에 관련된 안전성 소견이 포함될 수 있으며, 반드시 품목허가권자가 판매하는 상표에 한정되지 않는다. 따라서 가이드라인은 PBRER을 위하여 수행하는 문헌 검색이 개별 약물이상반응 사례(즉, 신속보고 목적)를 위한 검색보다 넓어야 한다고 제시하며, 관련이 있으면 PBRER에서 같은 계열 활성성분에 관한 정보를 다루어야 한다.

Section 11 of the PBRER should summarise all new and significant safety findings that are relevant to the product represented in the PBRER. This may include safety findings related to the same active substance of the product, but not necessarily the brand sold by the MAH. Hence, the Guideline indicates that literature searches conducted for PBRERs should be wider than those for individual adverse reaction cases (i.e., for expedited reporting purposes), and if relevant, the PBRER should address information on active substances of the same class.

PBRER 13항의 범위는 대조 임상시험만 포함하는가?

Does the scope of Section 13 of the PBRER only include controlled clinical trials?

아니다. 가이드라인 13항의 제목은 “대조 임상시험에서의 유효성 결여”이지만, 이 항의 취지는 보고 기간 동안 수행되었거나 완료된 모든 유형의 임상시험에서 나온 유효성 결여 자료를 포함하여야 한다는 것이다.

No. Although Section 13 of the Guideline is titled “Lack of Efficacy in Controlled Clinical Trials”, the intent of this section is that it should include lack of efficacy data arising from all types of clinical trials conducted or completed during the reporting interval.

임상시험에서의 유효성 결여는 “중대하거나 생명을 위협하는 질병의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 제품”의 경우 PBRER 13항에서, 생명을 위협하지 않는 질환의 경우 7항에서 다루어야 한다. 약물이 생명을 위협하는 상태를 치료하는지, 생명을 위협하지 않는 상태를 치료하는지 정하는 데 어떤 기준을 사용하여야 하는가?

Lack of efficacy in clinical trials should be addressed in Section 13 of the PBRER for “products intended to treat or prevent serious or life-threatening illnesses” and in Section 7 for non-life-threatening diseases. What parameters should be used to define whether the drug is treating a life-threatening or a non-life-threatening condition?

어떤 질환이나 질병이 생명을 위협하는지 아닌지의 판단은 의학적 판단의 문제이다. 주된 고려사항은 그 질환이 초래할 수 있는 이환과 사망의 정도와 관련된다. 가이드라인 3.13항은 중대하거나 생명을 위협하는 질병으로 볼 수 있는 것을 예시하기 위하여 급성 관상동맥 증후군을 예로 들며, 여기서 핵심 고려사항은 유효성 결여가 해당 제품으로 치료받는 집단에 상당한 위해성을 초래할 수 있다는 점이다.

The determination of what is and is not a life-threatening disease or illness is a matter of medical judgement. The primary consideration relates to the degree of morbidity and mortality that is a potential consequence of the disease. Section 3.13 of the Guideline provides an example, namely, acute coronary syndrome, to illustrate what might be considered a serious or life-threatening illness, and here the key consideration is that lack of efficacy could present a significant risk to the population treated by the product.

가이드라인의 일부 항은 “중요한 안전성 정보”를 논의하도록 언급하는데, 이는 ‘중요한’이라는 단어를 어떻게 해석하느냐에 따라 크게 달라질 수 있다. PBRER의 맥락에서 가이드라인이 의도하는 중요한 안전성 정보의 의미는 무엇인가?

Some sections of the Guideline refer to discussing “important safety information”; this could vary widely based on the interpretation of the word important. What is the Guideline’s intended meaning of important safety information in the context of the PBRER?

중요한 안전성 정보는 판단의 문제이므로 정의하지 않았다. 예를 들어, 평가 결과 제품의 안전성 프로파일에 대한 이해에 영향을 줄 수 있거나 제품 표시기재를 통한 정보 전달이 필요한 정보가 이에 포함될 수 있다. 새로운 신호의 확인에 기여하는 자료가 포함될 수 있다. 또한 신호를 뒷받침하거나 반박하는 정보가 될 수도 있다.

Important safety information has not been defined, because it is a matter of judgement. For example, it could include information that, upon evaluation, might have an impact on the understanding of the product’s safety profile or call for communication through the product label. It could include data that contribute to identifying a new signal. It could also provide information that either supports or refutes a signal.

가이드라인은 PBRER이 6항부터 14항까지에서 안전성 관련 자료와 소견을 제시하여야 한다고 기술한다. 품목허가권자는 어떻게 a) 15항과 16항에서 자료를 반복하지 않으면서 b) 결론을 입증할 만큼 충분히 상세한 내용을 제공할 수 있는가?

The Guideline states that the PBRER should present safety-related data and findings in Sections 6 through 14. How can the MAH a) avoid repeating data in Sections 15 and 16 and b) provide sufficient detail to substantiate conclusions?

PBRER의 여러 항에 걸친 정보 반복은 완전히 피할 수 없고 때로는 적절하기도 하지만, 품목허가권자는 내부 서식/지침 문서에 이러한 반복을 최소화하도록 직원에게 지시하는 내용을 넣는 것을 고려할 수 있다. 이러한 지시에서는 자료가 처음 제시된 PBRER의 앞 항을 상호 참조하도록 권장할 수 있다. 다만 상호 참조를 지나치게 사용하면 독자에게 명확한 메시지가 전달되지 못할 수 있으므로 품목허가권자는 상호 참조를 남용하여서는 안 된다.

Although repetition of information across different sections of the PBRER is not entirely avoidable and sometimes appropriate, the MAH can consider providing instructions to their staff in their internal templates/guidance documents to minimise such repetition. These instructions could recommend cross-referencing earlier sections of the PBRER in which the data were initially presented. However, the MAH should not overuse cross-referencing, because this could prevent a clear message from being conveyed to the reader.

PBRER 6항부터 14항까지는 이들 항이 다루는 여러 출처의 자료나 소견만 제시하기 위한 것이다. 반면 15항과 16항은 6항부터 14항까지의 중요한 자료와 소견에 대한 해당 해석과 평가를 제시하기 위한 것이다.

Sections 6 through 14 of the PBRER are intended to present only the data or findings from the various sources covered by these sections. In contrast, Sections 15 and 16 are intended to present the relevant interpretation and evaluation of the significant data and findings from Sections 6 through 14.

예를 들어, 품목허가권자가 보고 기간 동안 게재된 문헌 보고를 근거로 새로운 진행 중 신호를 확인한 경우, 품목허가권자는 그 문헌 보고를 11항(문헌)에 요약하여야 하고, 확인된 안전성 신호는 15항(신호 개요)의 요약 표에 포함하여야 한다. 품목허가권자가 보고 기간 동안 완료된 무작위배정 임상시험 결과를 근거로 진행 중인 안전성 신호를 반박하는 경우, 품목허가권자는 관련 시험 소견을 7.1항(완료된 임상시험)에 간략히 요약하여야 한다. 또한 품목허가권자는 15항 신호 표에서 해당 신호의 상태를 갱신하고, 16.2항(신호 평가)에서 새로운 자료와 누적 자료에 대한 비판적 분석을 제공하여야 한다. 이 통합 분석에는 신호를 반박하는 품목허가권자의 근거와 결론이 포함되어야 한다.

For example, if the MAH identifies a new and ongoing signal based on a literature report published during the reporting interval, the MAH should summarise the literature report in Section 11 (Literature) and the identified safety signal should be included in the summary tabulation in Section 15 (Overview of Signals). If the MAH refutes an ongoing safety signal based on the results of a randomised clinical trial completed during the reporting interval, then the MAH should briefly summarise the relevant study findings in Section 7.1 (Completed Clinical Trials). In addition, the MAH should update the status of the signal in the Section 15 signal tabulation, as well as provide a critical analysis of new and cumulative data in Section 16.2 (Signal Evaluation). This integrated analysis should include the MAH’s rationale and conclusions for refuting the signal.

16.2항에서 논의하는 반박된 신호의 분석은 7.1항에 포함된 소견을 그대로 모두 반복하여서는 안 되며, 대신 이들 소견의 평가와 해석에 초점을 둔 개괄적 요약을 제공하여야 한다. 마찬가지로 16.2항과 16.3항에 포함된 요약 분석은 PBRER 16.4항(위해성의 특성 규명)에서 반복하여서는 안 된다.

The analysis of the refuted signal discussed in Section 16.2 should not completely repeat the findings included in Section 7.1 but should instead provide a high-level summary that focuses on the evaluation and interpretation of these findings. Similarly, the summary analyses included in Sections 16.2 and 16.3 should not be repeated in Section 16.4 (Characterisation of Risks) of the PBRER.

가이드라인 부록 C는 두 가지 예시를 포함한 신호 표 양식을 제시하고, 부록 F는 신호와 위해성을 PBRER의 적절한 항에 대응시키는 방법에 관한 추가 지침을 제공한다.

Appendix C of the Guideline provides a format for signal tabulation, including two examples; Appendix F provides further guidance on mapping signals and risks to the appropriate PBRER sections.

가이드라인 2.5항에 기술된 바와 같이, 품목허가권자는 소견 제시 항(6항부터 14항까지)과 평가 항(15항과 16항) 모두에서 제공하는 상세 수준을 제시된 소견의 임상적 중요성에 따라 조정하여야 하며, 여기에는 의학적·과학적 판단이 필요하다. 상세 수준은 품목허가권자의 결론과 이미 취하였거나 제안한 조치를 입증하기에 충분하여야 한다. 이들 항에서 품목허가권자는 의학적 영향이 상당하거나 인과관계에 대한 더 심층적인 평가가 필요한 소견을 더 상세히 논의하여야 한다.

As described in Section 2.5 of the Guideline, the MAH should tailor the level of detail it provides for both the presentation of findings (Sections 6 through 14) and evaluation sections (Sections 15 and 16) based upon the clinical significance of the presented findings; this involves medical and scientific judgement. The level of detail should be sufficient to substantiate the MAH’s conclusions and any actions taken or proposed. In these sections, the MAH should discuss in greater detail any findings that have a substantial medical impact or call for a more in-depth evaluation of causality.

품목허가권자는 보고 기간 중 진행 중이거나 종결된 신호의 개요를 요약 표로 제공하여야 한다. 가이드라인 부록 C는 상세 자료가 아닌 개괄적 수준의 정보를 담은 요약 표의 예를 제시한다. 보고 기간 동안 종결된 신호의 경우, 품목허가권자는 표에 나타난 정보를 16.2항의 가용 자료에 대한 요약 평가로 보완하여야 한다. 규제당국이 특정 주제(신호로 간주되지 않는 것)를 모니터링하여 PBRER에 보고하도록 요청한 경우, 그 분석 결과가 음성이면 품목허가권자는 이 항에 결과를 요약하여야 한다.

The MAH should provide in a summary table an overview of signals ongoing and closed in the reporting interval. Appendix C of the Guideline provides an example summary table that contains information at a high level, as opposed to detailed data. For signals closed during the reporting interval, the MAH should supplement the information appearing in the table with a summary evaluation of available data in Section 16.2. When a regulatory authority has requested that a specific topic (not considered a signal) be monitored and reported in a PBRER, the MAH should summarise the result of the analysis in this section if it is negative.

이 주제에 관한 논의는 질문 13.4의 답변을 참조한다.

For a discussion on this topic, please refer to the answer for Question 13.4.

PBRER 16.2항과 16.3항에서 품목허가권자는 검토자가 품목허가권자의 결론과 (취하였거나 제안한) 조치의 근거를 이해할 수 있도록 가용 자료에 관한 충분한 정보와 해석을 포함하여야 한다.

In Sections 16.2 and 16.3 of the PBRER, the MAH should include sufficient information and interpretation of the available data to enable a reviewer to understand the rationale for the MAH’s conclusions and actions (if taken or proposed).

품목허가권자는 16.2항에서 인과관계 가능성을 지지하거나 반대하는 가용 증거에 대한 명확한 평가를 제시하여야 한다. 제시하는 분석의 초점은 품목허가권자가 다음과 같은 결론에 어떻게 도달하였는지를 뒷받침하는 데 두어야 한다.

The MAH should present a clear evaluation of the available evidence for or against a possible causal relationship in Section 16.2. The focus of the presented analysis should support how the MAH came to the conclusion that:

16.3항에는 이전에 인지된 위해성과 관련된 새로운 정보로서 16.2항에 아직 포함되지 않은 것, 즉 새로운 정보 자체가 신호에 해당하지 않는 경우의 정보를 담아야 한다. 여기에는 중요한 위해성에 관한 정보와 중요한 누락 정보에 관한 갱신 내용, 그리고 중요한 것으로 분류되지 않은 위해성에 관한 갱신 내용이 포함되어야 한다. 새로운 정보는 이전에 인지된 위해성에 관한 규제당국의 요청에 대한 응답일 수 있다. 품목허가권자는 정보를 간결하게 제공하여야 하지만, 규제당국 검토자가 그 정보가 해당 위해성 및/또는 그 특성에 대한 이해에 영향을 미치는지 판단할 수 있도록 요약에 충분히 상세한 내용이 담기도록 하여야 한다.

Section 16.3 should contain new information relevant to a previously recognised risk that was not already included in Section 16.2, i.e., when the new information itself does not constitute a signal. This should include information on important risks and an update on important missing information, as well as updates on risks not otherwise categorised as important. The new information may be in response to a regulatory request on a previously recognised risk. Although the MAH should provide concise information, it should ensure that sufficient detail is contained in the summary to allow a regulatory authority reviewer to determine whether the information has an impact on the understanding of the risk and/or its characterisation.

PBRER 16.4항을 위하여 위해성의 특성을 규명할 때, 품목허가권자는 그 위해성이 중요한지 여부를 고려하여야 한다. 위해성이 드물고, 중대하지 않으며, 가역적이고, 개별 환자나 공중보건에 유의한 영향 없이 쉽게 관리되는 경우에는 중요하지 않을 수 있다. 흔한 약물이상반응이라도 임상적으로 유의한 이상 후유증과 연관되지 않으면 중요한 위해성에 해당하지 않을 수 있다.

In characterising the risk for Section 16.4 of the PBRER, the MAH should consider whether the risk is important or not. A risk may not be important if it is infrequent, non-serious, reversible, and readily managed with no significant impact on the individual patient or public health. Even a common ADR may not constitute an important risk if it is not linked to clinically significant adverse sequelae.

모든 신호와 위해성을 다루는 15항, 16.2항, 16.3항과 달리, 16.4항은 중요한 위해성만 포함한다. 16.4항에서 품목허가권자는 해당 위해성을 왜 중요한 것으로 보아야 하는지 보여 주기 위하여 가이드라인에 제시된 항목에 관해 더 상세한 정보를 제시하여야 한다.

Unlike Sections 15, 16.2, and 16.3, which cover all signals and risks, section 16.4 only includes important risks. In Section 16.4, the MAH should present more detailed information on the parameters outlined in the Guideline to illustrate why the risk should be considered important.

규제당국이 특정 주제를 모니터링하여 PBRER에 보고하도록 요청한 경우, 품목허가권자는 분석 결과를 PBRER의 어디에 요약하여야 하는가?

When a regulatory authority has requested that a specific topic be monitored and reported in a PBRER, where in the PBRER should the MAH summarise the results of the analysis?

품목허가권자가 그 특정 주제가 신호에 해당한다고 판단하면, 품목허가권자는 이를 신호 표에 포함하고 신호로서 평가하며, PBRER 안에서 신호를 요약하는 통상의 방식에 따라 다루어야 한다.

If the MAH determines that the specific topic constitutes a signal, the MAH should include it in the signal tabulation, evaluate it as such, and handle it in accordance with the usual approach for summarising signals within the PBRER.

품목허가권자가 그 특정 주제를 신호에 해당한다고 보지 않으면, 품목허가권자는 요청받은 모니터링 주제에 대한 분석을 PBRER 15항에 요약하여야 한다.

If the MAH does not consider the specific topic to constitute a signal, the MAH should summarise its analysis on the requested monitoring topic in Section 15 of the PBRER.

가이드라인 3.16.1항은 PBRER에 보고 기간 시작 시점에 알려진 중요한 위해성과 누락 정보의 요약을 포함하여야 한다고 기술한다. 그러나 여러 국가에 제출된 기존 안전성 명세가 있는 제품의 경우, 특정 안전성 우려사항이 국가나 지역마다 다른 것은 드문 일이 아니다. 예를 들어, 어느 국가의 규제당국이 특정한 추가 안전성 우려사항을 다루도록 요청할 수 있다. 또한 한 지역의 규제당국이 중요한 잠재적 위해성으로 보는 것을 다른 지역의 규제당국은 중요한 확인된 위해성으로 볼 수 있다. PBRER 16.4항(위해성의 특성 규명)도 마찬가지로 영향을 받을 수 있다. 품목허가권자는 이러한 상황을 어떻게 처리하여야 하는가?

Section 3.16.1 of the Guideline states that the PBRER should include a summary of important risks and missing information that are known at the beginning of the reporting interval. However, for products that have existing safety specifications submitted to different countries, it is not unusual for the particular safety concerns to differ across countries or regions. For example, a local regulatory authority may request that certain additional safety concerns be addressed. In addition, what is considered an important potential risk by the regulatory authority in one region may be considered an important identified risk by the regulatory authority in another region. Section 16.4 of the PBRER (Characterisation of Risks) could be similarly affected. How should the MAH handle this situation?

품목허가권자는 추가 우려사항의 수나 여러 규제당국의 서로 다른 지역별·국가별 요청의 범위에 따라 이 상황을 처리하는 방식을 조정하여야 한다. 아래에 한 가지 방식을 상세히 기술하지만, 이것이 모든 상황에서 최적은 아닐 수 있다. 품목허가권자가 자사 제품에 어떤 방식이 가장 좋은지 확신하지 못하는 경우, 특히 안전성 명세에 지역 간 차이가 상당하면, 관련 규제당국에 지침을 구하여야 한다.

The MAH should tailor the way it handles this situation based on the number of additional concerns or the range of different regional or national requests from the different regulatory authorities. One approach is detailed below, but it may not be optimal in every situation. If the MAH is unsure about which approach is best for its product, the MAH should seek guidance from the relevant regulatory authorities, particularly if there are substantial regional differences in the safety specifications.

이러한 상황을 처리하는 한 가지 방식은 다음과 같다.

One approach to handling such a situation is described below:

이 방식을 사용하는 경우, 16.1항에 열거된 모든 안전성 우려사항은 중요한 누락 정보에 대한 기술을 포함하여 PBRER 16.4항에서 특성을 규명하여야 한다.

If this method is used, all the safety concerns listed in Section 16.1 should be characterised in Section 16.4 of the PBRER, including a description of the important missing information.

실무적 관점에서, 이 제안된 방식을 사용하면 PBRER 16.1항은 여러 규제기관에 동시에 제출되는 여러 PBRER에서 공통으로 유지되어야 한다. 따라서 이 방식은 투명성을 높이고, 지역별일 수 있는 서로 다른 규제 요건을 충족하기 위하여 PBRER 본문에 서로 다른 항을 만들 필요를 없앤다.

From a practical perspective, if this suggested approach is used, Section 16.1 of the PBRER should remain common across multiple PBRERs that are submitted to different regulatory agencies at the same time. As such, this approach promotes transparency and avoids the need to create different sections in the main body of the PBRER to meet different regulatory requirements, which may be regional.

ICH E2C(R2) 가이드라인 3.16.4항(위해성의 특성 규명)에는 중요한 위해성의 특성을 규명할 때 포함할 수 있는 항목 중 하나로 “공중보건 영향”이 열거되어 있다. PBRER 16.4항의 목적상 이 정보를 제공할 때 품목허가권자는 어떤 요소를 고려하여야 하는가?

In Section 3.16.4 (Characterisation of Risks) of the ICH E2C(R2) Guideline, “public health impact” is listed as one of the points that can be included in characterising an important risk. What factors should the MAH consider in providing this information for the purposes of Section 16.4 of the PBRER?

공중보건 영향 평가는 실제로 여러 요소와 고려사항을 감안하는 복잡한 작업이므로, 그 수행 방법에 관한 조언을 제공하는 것은 가이드라인과 이 Q&A의 범위를 벗어난다.

It is outside the scope of the Guideline and this Q&A to provide advice on how to conduct a public health impact assessment because, in reality, this is a complex undertaking that takes into account multiple factors and considerations.

PBRER 16.4항에서 품목허가권자는 PBRER의 목적상 중요한 위해성의 특성 규명의 일부로서 해당 위해성의 공중보건 영향에 대한 평가를 제시하여야 한다. 개별 위해성의 공중보건 영향을 평가할 때, 품목허가권자는 포괄적이라기보다는 예시를 위한 다음 항목을 고려하여야 한다: 제품 사용 규모(치료받는 집단의 크기), 빈도, 건강상 결과(중대성, 예방 가능성, 가역성에 대한 고려 포함).

In Section 16.4 of the PBRER, the MAH should present its evaluation of the public health impact of the risk as part of the characterisation of important risk(s) for the purposes of the PBRER. In assessing the public health impact of individual risks, the MAH should consider the following points that are intended to be illustrative rather than comprehensive: extent of product use (size of treated population), frequency, and health consequences (including consideration of seriousness, preventability, and reversibility).

위해성의 특성 규명에는 개별 환자와 전체 집단에 대한 영향의 고려가 포함되어야 한다.

Characterisation of risk should include consideration of the impact on the individual patient, as well as on the overall population.

3.16.5항(위해성 최소화의 효과)과 관련하여, 가이드라인의 문구는 품목허가권자가 보고 기간 동안 입수된, 특정 위해성 최소화 활동의 효과 및/또는 한계에 관련된 정보를 포함하여야 함을 시사한다. 품목허가권자가 보고 기간 동안 의료전문가 서신(Dear Healthcare Professional Communication, 또는 이에 상응하는 국가별 수단)으로 위해성을 전달한 경우, 품목허가권자는 그 위해성 전달의 효과를 PBRER에서 다루어야 하는가?

Regarding Section 3.16.5 (Effectiveness of Risk Minimisation), the wording of the Guideline implies that the MAH should include information relevant to the effectiveness and/or limitations of specific risk minimisation activities that has become available during the reporting period. If the MAH communicated the risk with a Dear Healthcare Professional Communication (or local equivalent) during the reporting interval, should the MAH address the effectiveness of that risk communication in the PBRER?

이러한 활동의 효과에 관한 보고는 위해성 관리 계획의 기준에 따르거나 규제당국과 합의한 바에 따른다. 그 결과가 여러 지역에 걸쳐 적용될 수 있으면 품목허가권자는 이러한 위해성 최소화 활동의 효과에 관한 정보를 PBRER 16.5항에 포함하여야 하며, 그렇지 않으면 이 정보는 해당 지역별 부록에 포함하여야 한다.

Reporting on the effectiveness of such activities is driven by the standards of the risk management plan, or as agreed with the regulatory authorities. The MAH should include information on the effectiveness of such risk minimisation activities in section 16.5 of the PBRER if the results are applicable across different regions; otherwise this information should be included in the appropriate regional appendix.

efficacy(유효성)와 effectiveness(효과성)라는 용어는 무엇을 뜻하는가?

What is meant by the terms efficacy and effectiveness?

이 단어들의 용법이 지역 간에 조화되어 있지 않으므로, 가이드라인은 임상시험과 일상 진료 양쪽에서 얻은 정보가 PBRER에 포함하여야 하는 유익성 정보의 범위에 든다는 점을 분명히 하기 위하여 “유효성/효과성(efficacy/effectiveness)”이라는 표현을 사용한다. 일부 지역에서는 efficacy(유효성)가 대조 임상시험에서 얻은 유익성의 증거를 가리키고, effectiveness(효과성)는 일상 진료에서의 제품 사용을 가리킨다. 그러나 다른 지역에서는 이러한 구분을 하지 않는다.

Because the use of these words is not harmonised across regions, the phrase “efficacy/effectiveness” is used in the Guideline to clarify that information from both clinical trials and everyday medical practice is within the scope of the information on benefit that should be included in the PBRER. In some regions, efficacy refers to evidence of benefit from controlled clinical trials, while effectiveness refers to use of the product in everyday medical practice. However, in other regions this distinction is not made.

PBRER의 목적상, 임상시험과 일상 진료에서 얻은 관련 유효성/효과성 정보는 모두 포함하여야 한다.

For the purposes of the PBRER, any pertinent efficacy/effectiveness information from clinical trials and from everyday medical practice should be included.

PBRER 17.1항(중요한 기준 유효성/효과성 정보)에는 어떤 유효성/효과성 정보를 제시하여야 하는가?

What efficacy/effectiveness information should be presented in Section 17.1 (Important Baseline Efficacy/Effectiveness Information) of the PBRER?

가이드라인 3.17.1항에 제시된 지침에 더하여, 품목허가권자는 PBRER 17.1항에 유효성/효과성 정보를 제시할 때 다음 사항을 고려할 수 있다.

In addition to the guidance provided in Section 3.17.1 of the Guideline, the MAH may wish to consider the following points when presenting efficacy/effectiveness information in Section 17.1 of the PBRER.

품목허가권자는 승인된 적응증에 관한 유효성/효과성 정보 중 관련이 있고 PBRER 17.3항에 제시하는 유익성의 특성 규명을 뒷받침하는 정보를 제시하여야 한다. 내용은 제품의 유익성을 뒷받침하는 중요한 증거에 초점을 두어야 한다. 품목허가권자는 이 정보를 전달하기 위하여 표, 그래프 및/또는 서술형 기술을 사용할 수 있다.

The MAH should present any efficacy/effectiveness information on approved indications that is relevant and supports the characterisation of benefit presented in Section 17.3 of the PBRER. The content should focus on important evidence that supports the benefit of the product. The MAH can use tables, graphs, and/or narrative descriptions to communicate this information.

다음은 PBRER 17.1항에 포함할 수 있는 정보에 관한 고려사항의 예이다.

The following are examples of points to consider for information that might be included in Section 17.1 of the PBRER:

PBRER 17.2항(유효성/효과성에 관하여 새로 확인된 정보)에는 어떤 새로운 정보를 포함하여야 하는가?

What new information should be included in Section 17.2 (newly identified information on efficacy/effectiveness) of the PBRER?

PBRER 17.2항에서 품목허가권자는 자료에 근거하고 과학적 기반을 갖춘 정보를 제시하여야 한다.

In Section 17.2 of the PBRER, the MAH should present information that is data-driven and scientifically-based.

새로운 정보란 승인된 적응증에서 제품의 알려진 유익성 프로파일을 바꿀 수 있는 유효성/효과성 정보를 말한다. 따라서 품목허가권자는 제품에 관해 이미 알려진 내용을 확인하는 데 그치는 새로운 유효성/효과성 정보는 포함하여서는 안 된다. 같은 원칙은 품목허가권자가 PBRER이 다루는 기간 동안 입수된 새롭고 임상적으로 중요한 유효성/효과성 정보의 요약을 제공하는 PBRER의 다른 항에도 적용된다.

What constitutes new information is efficacy/effectiveness information that might alter the known benefit profile of the product in the approved indication. As such, the MAH should not include new efficacy/effectiveness information that only confirms what was already known for the product. The same principle applies to other sections of the PBRER in which the MAH provides summaries of new, clinically important efficacy/effectiveness information that became available during the interval covered by the PBRER.

임상시험에서 얻은 새롭고 임상적으로 중요한 유효성/효과성 정보가 PBRER의 앞 항(예: 7항, 9.1항 또는 13항)에 이미 포함된 경우, 문서의 다른 곳에 제시된 정보를 중복할 필요가 없으므로 품목허가권자는 관련 항을 상호 참조하여야 한다. 따라서 앞 항에는 임상시험 환경에서 얻은 새로운 정보가 들어가고, 17.2항은 실제 사용 조건에서의 유효성/효과성에 관한 새로운 정보에 초점을 두게 될 가능성이 높다.

If new clinically important efficacy/effectiveness information from clinical trials has been included in previous sections of the PBRER, for example, in Sections 7, 9.1, or 13, the MAH should include cross-references to the relevant section(s), because it is not necessary to duplicate information presented elsewhere in the document. It is therefore likely that earlier sections will include new information from a clinical trial setting, and Section 17.2 will focus on new information on efficacy/effectiveness under conditions of actual use.

또한 품목허가권자는 보고 기간 동안 승인된 새로운 적응증에 관한 간결한 정보를 17.2항에 포함하여야 한다. 품목허가권자는 PBRER 17.3항의 유익성 특성 규명을 뒷받침하기에 충분한 수준으로 상세한 내용을 제공하여야 한다.

In addition, the MAH should include in Section 17.2 concise information on new indications approved during the reporting interval. The MAH should provide a level of detail sufficient to support the characterisation of benefit in Section 17.3 of the PBRER.

가이드라인 3.17.2항은 “승인된 적응증 외의 용도에서의 유효성/효과성에 관한 새로운 정보는 승인된 적응증의 유익성-위해성 평가에 관련되지 않는 한 포함하여서는 안 된다”라고 기술한다. ‘관련되는(relevant)’의 정의를 제시하여 줄 수 있는가?

Section 3.17.2 of the Guideline states, “New information about efficacy/effectiveness in uses other than the approved indication(s) should not be included, unless relevant for the benefit-risk evaluation in the approved indication”. Please provide the definition of relevant.

‘관련되는’은 판단의 문제이므로 정의할 수 없다. 품목허가권자는 승인되지 않은 적응증에 관한 새로운 유효성/효과성 정보가 승인된 적응증의 유익성-위해성 프로파일에 영향을 미칠 수 있는지 고려하여야 하며, 그렇다면 새로운 정보를 그에 맞게 요약하여야 한다.

It is not possible to define relevant because this is a matter of judgement. The MAH should consider whether or not new efficacy/effectiveness information relating to an unapproved indication may have an impact on the benefit-risk profile for the approved indication(s) and, if so, should summarise the new information accordingly.

PBRER의 맥락에서 핵심 위해성과 핵심 유익성은 무엇을 뜻하는가?

What is meant by key risk and key benefit in the context of the PBRER?

핵심 위해성과 핵심 유익성은 전반적인 유익성-위해성 평가에 중요하게 기여하는 유익성과 위해성으로서, 가이드라인 3.18.2항에 기술된 바와 같이 PBRER에 포함된 중요한 유익성과 위해성을 반드시 모두 포함하는 것은 아니다. 품목허가권자가 어떤 위해성과 유익성을 핵심으로 보아야 하는지는 의학적 판단의 문제이다.

Key risks and key benefits are those benefits and risks that contribute importantly to the overall benefit-risk evaluation and may not necessarily include all important benefits and risks included in the PBRER, as described in Section 3.18.2 of the Guideline. The particular risks and benefits the MAH should consider as key is a matter of medical judgement.

유익성-위해성에 대한 공식적인 정량적 또는 준정량적 평가를 수행하는 특정 방법이 있는가?

Are there specific methods for performing a formal quantitative or semi-quantitative assessment of benefit-risk?

공식적인 정량적 또는 준정량적 분석을 수행하는 특정 방법에 관해 확정적인 조언을 제공하는 것은 가이드라인의 범위를 벗어난다. 품목허가권자가 유익성-위해성에 대한 공식적인 정량적 또는 준정량적 평가를 제공하는 경우, 사용한 분석 방법의 요약을 포함하여야 한다.

It is beyond the scope of the Guideline to provide definitive advice on specific methods for performing a formal quantitative or semi-quantitative analysis. If the MAH provides a formal quantitative or semi-quantitative assessment of benefit-risk, the MAH should include a summary of the analytical methods used.

PBRER에 국가별 표시기재의 맥락에서 수행한 유익성-위해성 평가를 포함할 수 있는가?

Can the PBRER include a benefit-risk evaluation in the context of the local label?

일반적으로 품목허가권자는 PBRER에 적용되는 참조 제품 정보의 맥락에서 유익성-위해성 평가를 수행하여야 한다. 가이드라인은 품목허가권자가 지역별 제품 정보를 참조 문서로 사용할 수 있도록 규정하고 있다. 따라서 가이드라인은 국가별 표시기재의 맥락에서 유익성-위해성 평가를 수행할 가능성을 배제하지 않으며, 이는 특정 제품에 대해 특정 규제당국이 요청하는 경우에 가장 많이 일어날 것이다. 품목허가권자는 이 평가를 PBRER의 적절한 하위 항 또는 부록으로 제공할 수 있다.

In general, the MAH should perform the benefit-risk assessment within the context of the applicable Reference Product Information for the PBRER. The Guideline does make provision for the MAH to use regional product information as the reference document. As such, the Guideline does not exclude the possibility of a benefit-risk assessment within the context of a local label, which would most likely occur at the request of a specific regulatory authority for a specific product. The MAH could provide the assessment either within a suitable subsection of the PBRER or as an appendix.