이 가이드라인은 1994년 10월 27일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH의 3개 규제 당사자에 채택이 권고된다.

Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 27 October 1994, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

임상 개발 중에 발생하는 중요한 임상 안전성 정보를 수집하고, 필요한 경우 이에 대해 조치하는 방식을 조화하는 것은 중요하다. 따라서 합의된 정의와 용어 및 절차는 이 분야에서 일관된 GCP(의약품 임상시험 관리기준) 기준을 보장할 것이다. 신속(경보) 보고와 정기적 안전성 최신 보고에 관하여 CIOMS-1 및 CIOMS-2 작업반을 통해 시판 의약품에 대해 이미 시행된 활동은 각각 중요한 선례이자 모델이다. 그러나 개발 중인 의약품, 특히 초기 단계에 있고 아직 시판 경험이 전혀 없는 의약품에는 특별한 사정이 있다.

It is important to harmonise the way to gather and, if necessary, to take action on important clinical safety information arising during clinical development. Thus, agreed definitions and terminology, as well as procedures, will ensure uniform Good Clinical Practice standards in this area. The initiatives already undertaken for marketed medicines through the CIOMS-1 and CIOMS-2 Working Groups on expedited (alert) reports and periodic safety update reporting, respectively, are important precedents and models. However, there are special circumstances involving medicinal products under development, especially in the early stages and before any marketing experience is available.

반대로, 한 의약품이 국가마다 서로 다른 개발 및/또는 시판 단계에 있을 수 있으며, 시판 경험에서 얻은 안전성 자료는 그 의약품이 아직 임상시험용(1상, 2상 또는 3상) 단계에만 있는 국가의 규제당국에도 일반적으로 관심 대상이 된다는 점을 인식하여야 한다. 이러한 이유로, 규제기관과 회사 내에서 임상 안전성에 대한 책임이 제품의 상태(임상시험용 대 시판)에 따라 서로 다른 부서에 있을 수 있음을 인식하면서도, 시판 전과 시판 후의 임상 안전성 보고 개념 및 관행을 상호 의존적인 것으로 보는 것이 실용적이고 바람직하다.

Conversely, it must be recognised that a medicinal product will be under various stages of development and/or marketing in different countries, and safety data from marketing experience will ordinarily be of interest to regulators in countries where the medicinal product is still under investigational-only (Phase 1, 2, or 3) status. For this reason, it is both practical and well-advised to regard pre-marketing and post-marketing clinical safety reporting concepts and practices as interdependent, while recognising that responsibility for clinical safety within regulatory bodies and companies may reside with different departments, depending on the status of the product (investigational vs. marketed).

임상 안전성 자료 관리라는 넓은 주제 가운데 현 시점에서 조화에 적합한 사안은 다음 두 가지이다.

There are two issues within the broad subject of clinical safety data management that are appropriate for harmonisation at this time:

이 가이드라인의 규정은 다른 ICH GCP 가이드라인과 함께 사용하여야 한다.

The provisions of this guideline should be used in conjunction with other ICH Good Clinical Practice guidelines.

이상사례(또는 이상경험), 이상반응 및 예상하지 못한 이상반응이라는 용어의 정의는 앞서 WHO 국제 의약품 모니터링 센터(스웨덴 웁살라)의 30개 이상 협력센터의 합의로 정해진 바 있다. [Edwards, I.R., et al, Harmonisation in Pharmacovigilance. Drug Safety 10(2): 93-102, 1994.] 이 정의들은 임상시험과 관련된 상황에도 적용될 수 있으나, 특히 허가 전 개발 환경에 맞추기 위해 약간의 수정이 필요하다.

Definitions for the terms adverse event (or experience), adverse reaction, and unexpected adverse reaction have previously been agreed to by consensus of the more than 30 Collaborating Centres of the WHO International Drug Monitoring Centre (Uppsala, Sweden). [Edwards, I.R., et al, Harmonisation in Pharmacovigilance. Drug Safety 10(2): 93-102, 1994.] Although those definitions can pertain to situations involving clinical investigations, some minor modifications are necessary, especially to accommodate the pre-approval, development environment.

WHO 협력센터의 의견을 반영하여 다음 정의에 합의하였다.

The following definitions, with input from the WHO Collaborative Centre, have been agreed:

의약품을 투여받은 환자 또는 임상시험 대상자에게 발생한 모든 바람직하지 않은 의학적 사건으로서, 반드시 해당 치료와 인과관계가 있어야 하는 것은 아니다.

Any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment.

따라서 이상사례(AE)는 의약품과 관련이 있다고 판단되는지 여부와 관계없이, 의약품의 사용과 시간적으로 연관되어 나타난 바람직하지 않고 의도하지 않은 모든 징후(예를 들어 비정상적인 임상검사 결과 포함), 증상 또는 질병일 수 있다.

An adverse event (AE) can therefore be any unfavourable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product.

새로운 의약품 또는 그 새로운 용도에 대한 허가 전 임상 경험에서, 특히 치료 용량이 확립되지 않았을 수 있는 경우에는 다음과 같다.

In the pre-approval clinical experience with a new medicinal product or its new usages, particularly as the therapeutic dose(s) may not be established:

어떤 용량에서든 의약품에 대한 유해하고 의도하지 않은 모든 반응은 약물이상반응으로 간주하여야 한다.

all noxious and unintended responses to a medicinal product related to any dose should be considered adverse drug reactions.

"의약품에 대한 반응"이라는 문구는 의약품과 이상사례 사이의 인과관계가 적어도 합리적인 가능성이 있다는 것, 즉 그 관련성을 배제할 수 없다는 것을 의미한다.

The phrase "responses to a medicinal products" means that a causal relationship between a medicinal product and an adverse event is at least a reasonable possibility, i.e., the relationship cannot be ruled out.

시판 의약품에 관해서는, 시판 후 환경에서 널리 받아들여지는 약물이상반응의 정의가 WHO Technical Report 498 [1972]에 있으며 그 내용은 다음과 같다.

Regarding marketed medicinal products, a well-accepted definition of an adverse drug reaction in the post-marketing setting is found in WHO Technical Report 498 [1972] and reads as follows:

질병의 예방, 진단 또는 치료나 생리적 기능의 조절을 위해 사람에게 통상 사용되는 용량에서 나타나는, 유해하고 의도하지 않은 약물에 대한 반응.

A response to a drug which is noxious and unintended and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease or for modification of physiological function.

"부작용(side effect)"이라는 옛 용어는 과거에 여러 방식으로 사용되어 왔으며, 대개 부정적인(바람직하지 않은) 효과를 기술하는 데 쓰였으나 긍정적인(바람직한) 효과를 기술하는 데에도 쓰였다. 이 용어는 더 이상 사용하지 않을 것이 권장되며, 특히 이상사례 또는 이상반응과 같은 뜻으로 간주하여서는 안 된다.

The old term "side effect" has been used in various ways in the past, usually to describe negative (unfavourable) effects, but also positive (favourable) effects. It is recommended that this term no longer be used and particularly should not be regarded as synonymous with adverse event or adverse reaction.

그 양상이나 중증도가 해당 제품 정보(예: 허가되지 않은 임상시험용 의약품의 경우 임상시험자 자료집)와 일치하지 않는 이상반응. (III.C항 참조.)

An adverse reaction, the nature or severity of which is not consistent with the applicable product information (e.g., Investigator's Brochure for an unapproved investigational medicinal product). (See section III.C.)

임상시험 중에 이상사례가 발생할 수 있으며, 이것이 의약품과 관련된 것(약물이상반응)으로 의심되는 경우 의약품의 개발 방식에 중요한 변경(예: 용량, 대상 집단, 필요한 모니터링, 동의서의 변경)을 가져올 만큼 중대할 수 있다. 이는 가장 심한 형태로 나타날 때 생명이나 기능을 위협하는 반응에서 특히 그러하다. 이러한 반응은 규제당국에 신속히 보고하여야 한다.

During clinical investigations, adverse events may occur which, if suspected to be medicinal product-related (adverse drug reactions), might be significant enough to lead to important changes in the way the medicinal product is developed (e.g., change in dose, population, needed monitoring, consent forms). This is particularly true for reactions which, in their most severe forms, threaten life or function. Such reactions should be reported promptly to regulators.

따라서 그 성격("중대한") 때문이든, 또는 그 반응이 제공하는 중요하고 예상하지 못한 정보 때문이든 신속보고가 정당화되는 반응을 정의하기 위한 특별한 의학적 또는 행정적 기준이 필요하다.

Therefore, special medical or administrative criteria are needed to define reactions that, either due to their nature ("serious") or due to the significant, unexpected information they provide, justify expedited reporting.

같은 뜻이 아닌 "중대한(serious)"과 "중증(severe)"이라는 용어의 차이에 대해 혼동이나 오해가 없도록 다음과 같이 명확히 해 둔다.

To ensure no confusion or misunderstanding of the difference between the terms "serious" and "severe," which are not synonymous, the following note of clarification is provided:

"중증"이라는 용어는 특정 사례의 강도(중증도)를 기술하는 데 흔히 쓰이며(경증, 중등증 또는 중증 심근경색에서와 같이), 그러나 그 사례 자체는 의학적으로 비교적 경미한 의미를 가질 수 있다(중증 두통처럼). 이는 "중대한"과 같지 않은데, "중대한"은 대개 환자의 생명이나 기능에 위협을 가하는 사례와 연관된 환자/사례의 결과 또는 조치 기준에 근거한다. 규제상 보고 의무를 정하는 지침이 되는 것은 중증도가 아니라 중대성이다.

The term "severe" is often used to describe the intensity (severity) of a specific event (as in mild, moderate, or severe myocardial infarction); the event itself, however, may be of relatively minor medical significance (such as severe headache). This is not the same as "serious," which is based on patient/event outcome or action criteria usually associated with events that pose a threat to a patient's life or functioning. Seriousness (not severity) serves as a guide for defining regulatory reporting obligations.

현재 사용되거나 다른 곳에서 논의 중인 여러 규제상 정의와 그 밖의 정의를 검토한 결과, 다음 정의가 그 모든 정의의 취지와 의미를 포괄하는 것으로 판단된다.

After reviewing the various regulatory and other definitions in use or under discussion elsewhere, the following definition is believed to encompass the spirit and meaning of them all:

중대한 이상사례(이상경험) 또는 반응이란 어떤 용량에서든 다음에 해당하는 바람직하지 않은 모든 의학적 사건을 말한다.

A serious adverse event (experience) or reaction is any untoward medical occurrence that at any dose:

즉시 생명을 위협하거나 사망 또는 입원에 이르지는 않을 수 있으나 환자를 위험에 빠뜨리거나 위 정의에 열거된 다른 결과 중 하나를 막기 위해 처치가 필요할 수 있는 중요한 의학적 사례와 같은 그 밖의 상황에서 신속보고가 적절한지를 판단할 때에는 의학적·과학적 판단을 하여야 한다. 이러한 사례도 대개 중대한 것으로 간주하여야 한다.

Medical and scientific judgement should be exercised in deciding whether expedited reporting is appropriate in other situations, such as important medical events that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalisation but may jeopardise the patient or may require intervention to prevent one of the other outcomes listed in the definition above. These should also usually be considered serious.

이러한 사례의 예로는 알레르기성 기관지연축에 대한 응급실 또는 가정에서의 집중 치료, 입원에 이르지 않는 혈액질환 또는 경련, 약물 의존이나 약물 남용의 발생이 있다.

Examples of such events are intensive treatment in an emergency room or at home for allergic bronchospasm; blood dyscrasias or convulsions that do not result in hospitalisation; or development of drug dependency or drug abuse.

신속보고의 목적은 규제당국, 시험자 및 그 밖의 적절한 사람들이 중대한 반응에 관한 새롭고 중요한 정보를 알게 하는 것이다. 따라서 이러한 보고는 일반적으로 이전에 관찰되지 않았거나 문서화되지 않은 사례를 대상으로 하며, 사례를 "예상하지 못한" 것 또는 "예상된" 것으로 정의하는 방법에 관한 지침이 필요하다(예상됨/예상하지 못함은 이전에 관찰된 것이라는 관점에서 판단하며, 의약품의 약리학적 특성으로부터 예측될 수 있는 것을 근거로 하지 않는다).

The purpose of expedited reporting is to make regulators, investigators, and other appropriate people aware of new, important information on serious reactions. Therefore, such reporting will generally involve events previously unobserved or undocumented, and a guideline is needed on how to define an event as "unexpected" or "expected" (expected/unexpected from the perspective of previously observed, not on the basis of what might be anticipated from the pharmacological properties of a medicinal product).

정의(II.A.3.)에 명시된 바와 같이, "예상하지 못한" 이상반응이란 그 양상이나 중증도가 관련 근거 문서의 정보와 일치하지 않는 반응이다. 근거 문서가 개정될 때까지는 해당 반응이 추가로 발생할 때마다 신속보고가 요구된다.

As stated in the definition (II.A.3.), an "unexpected" adverse reaction is one, the nature or severity of which is not consistent with information in the relevant source document(s). Until source documents are amended, expedited reporting is required for additional occurrences of the reaction.

이상사례/반응이 예상된 것인지를 판단하는 데에는 다음 문서 또는 상황을 사용한다.

The following documents or circumstances will be used to determine whether an adverse event/reaction is expected:

중대하면서 예상하지 못한 모든 약물이상반응(ADR)은 신속보고 대상이다. 이는 자발적 출처로부터의 보고와, 설계나 목적과 관계없이 모든 유형의 임상 또는 역학 조사로부터의 보고에 적용된다. 또한 의뢰자나 제조업자에게 직접 보고되지 않은 사례(예를 들어 규제당국이 생성한 ADR 등록자료나 출판물에서 발견된 사례)에도 적용된다. 보고의 출처(조사, 자발적, 기타)는 항상 명시하여야 한다.

All adverse drug reactions (ADRs) that are both serious and unexpected are subject to expedited reporting. This applies to reports from spontaneous sources and from any type of clinical or epidemiological investigation, independent of design or purpose. It also applies to cases not reported directly to a sponsor or manufacturer (for example, those found in regulatory authority-generated ADR registries or in publications). The source of a report (investigation, spontaneous, other) should always be specified.

중대하지만 예상된 반응을 신속보고하는 것은 일반적으로 적절하지 않다. 임상시험에서 발생한 중대한 사례로서 시험 제품과 관련이 없다고 판단되는 경우에도, 그 사례가 예상된 것인지 여부와 관계없이 신속보고는 적절하지 않다. 마찬가지로, 중대하지 않은 이상반응은 예상된 것인지 여부와 관계없이 일반적으로 신속보고 대상이 아니다.

Expedited reporting of reactions which are serious but expected will ordinarily be inappropriate. Expedited reporting is also inappropriate for serious events from clinical investigations that are considered not related to study product, whether the event is expected or not. Similarly, non-serious adverse reactions, whether expected or not, will ordinarily not be subject to expedited reporting.

의뢰자나 제조업자가 어떤 출처로부터든 얻은 중대하고 예상하지 못한 보고에 관한 정보는 신속보고의 최소 기준을 충족할 수 있으면 적절한 규제당국에 신속하게 제출하여야 한다. III.B항 참조.

Information obtained by a sponsor or manufacturer on serious, unexpected reports from any source should be submitted on an expedited basis to appropriate regulatory authorities if the minimum criteria for expedited reporting can be met. See section III.B.

임상시험 사례에는 인과관계 평가가 요구된다. 보고하는 보건의료전문가 또는 의뢰자 중 어느 한쪽이 의약품과 합리적으로 의심되는 인과관계가 있다고 판단한 모든 사례는 ADR에 해당한다. 보고 목적상, 시판 의약품과 관련된 이상사례 보고(자발적 보고)는 대개 인과관계를 내포한다.

Causality assessment is required for clinical investigation cases. All cases judged by either the reporting health care professional or the sponsor as having a reasonable suspected causal relationship to the medicinal product qualify as ADRs. For purposes of reporting, adverse event reports associated with marketed drugs (spontaneous reports) usually imply causality.

의약품과 사례 사이의 인과관계(귀속성) 정도를 기술하기 위해 확실히, 명확히, 아마도, 가능성 있게 또는 개연성 있게 관련됨 또는 관련 없음과 같은 많은 용어와 척도가 사용되고 있다. "그럴듯한 관련성", "의심되는 인과관계" 또는 "인과관계를 배제할 수 없음"과 같은 문구도 원인과 결과를 기술하는 데 사용된다. 그러나 현재 국제적으로 표준화된 명명법은 없다. "합리적인 인과관계"라는 표현은 일반적으로 인과관계를 시사하는 사실(증거)이나 논거가 있음을 전달하기 위한 것이다.

Many terms and scales are in use to describe the degree of causality (attributability) between a medicinal product and an event, such as certainly, definitely, probably, possibly or likely related or not related. Phrases such as "plausible relationship," "suspected causality," or "causal relationship cannot be ruled out" are also invoked to describe cause and effect. However, there is currently no standard international nomenclature. The expression "reasonable causal relationship" is meant to convey in general that there are facts (evidence) or arguments to suggest a causal relationship.

"중대한" 이상사례 또는 반응의 개별 사례 보고 외에도 규제당국에 신속한 전달이 필요할 수 있는 상황이 있으며, 각 상황마다 적절한 의학적·과학적 판단을 적용하여야 한다. 일반적으로, 의약품의 유익성-위해성 평가에 실질적으로 영향을 미칠 수 있는 정보 또는 의약품 투여나 임상시험의 전반적 수행에 변경을 고려하기에 충분한 정보가 이러한 상황에 해당한다. 예는 다음과 같다.

There are situations in addition to single case reports of "serious" adverse events or reactions that may necessitate rapid communication to regulatory authorities; appropriate medical and scientific judgement should be applied for each situation. In general, information that might materially influence the benefit-risk assessment of a medicinal product or that would be sufficient to consider changes in medicinal product administration or in the overall conduct of a clinical investigation represents such situations. Examples include:

어떤 ADR은 임상시험 프로그램의 중지 또는 그 밖의 제한을 고려하게 할 수 있으므로, 의약품 또는 그 의약품의 적응증, 제형 또는 대상 집단이 아직 시판 허가를 받지 않은 국가의 규제당국에 매우 신속히 알려야 할 만큼 충분히 우려스러울 수 있다. 임상시험에서 발생한 치명적이거나 생명을 위협하는 예상하지 못한 ADR은 매우 신속한 보고 대상이다. 의뢰자가 해당 사례가 보고 대상임을 처음 안 날부터 가능한 한 빨리, 늦어도 7역일 이내에 규제당국에 알려야 하며(예: 전화, 팩스 전송 또는 서면으로), 이후 추가로 8역일 이내에 가능한 한 완전한 보고서를 제출하여야 한다. 이 보고서에는 같거나 유사한 의약품에 대한 관련 과거 경험을 포함하여, 그 소견의 중요성과 함의에 대한 평가가 반드시 포함되어야 한다.

Certain ADRs may be sufficiently alarming so as to require very rapid notification to regulators in countries where the medicinal product or indication, formulation, or population for the medicinal product are still not approved for marketing, because such reports may lead to consideration of suspension of, or other limitations to, a clinical investigations program. Fatal or life-threatening, unexpected ADRs occurring in clinical investigations qualify for very rapid reporting. Regulatory agencies should be notified (e.g., by telephone, facsimile transmission, or in writing) as soon as possible but no later than 7 calendar days after first knowledge by the sponsor that a case qualifies, followed by as complete a report as possible within 8 additional calendar days. This report must include an assessment of the importance and implication of the findings, including relevant previous experience with the same or similar medicinal products.

치명적이거나 생명을 위협하지 않는 중대하고 예상하지 못한 반응(ADR)은 의뢰자가 해당 사례가 신속보고의 최소 기준을 충족함을 처음 안 날부터 가능한 한 빨리, 늦어도 15역일 이내에 반드시 제출하여야 한다.

Serious, unexpected reactions (ADRs) that are not fatal or life-threatening must be filed as soon as possible but no later than 15 calendar days after first knowledge by the sponsor that the case meets the minimum criteria for expedited reporting.

사례 보고의 최종 기술과 평가를 위한 정보는 위에 제시된 보고 기한 내에 확보되지 않을 수 있다. 그럼에도 불구하고, 규제 목적상 다음 최소 기준이 충족되는 한 최초 보고는 정해진 기한 내에 제출하여야 한다. 즉, 확인 가능한 환자, 의심 의약품, 확인 가능한 보고 출처, 그리고 중대하고 예상하지 못한 것으로 확인될 수 있으며 임상시험 사례의 경우 합리적으로 의심되는 인과관계가 있는 사례 또는 결과이다. 추적 정보는 적극적으로 확보하여 입수되는 대로 제출하여야 한다.

Information for final description and evaluation of a case report may not be available within the required time frames for reporting outlined above. Nevertheless, for regulatory purposes, initial reports should be submitted within the prescribed time as long as the following minimum criteria are met: an identifiable patient; a suspect medicinal product; an identifiable reporting source; and an event or outcome that can be identified as serious and unexpected, and for which, in clinical investigation cases, there is a reasonable suspected causal relationship. Follow-up information should be actively sought and submitted as it becomes available.

CIOMS-I 서식은 이상사례 신속보고를 위해 널리 받아들여진 표준이었다. 그러나 어떤 서식이나 형식을 사용하든, 표 형식이든 서술 형식이든 모든 신속보고에는 특정 기본 정보/자료 항목을 입수 가능한 경우 포함하는 것이 중요하다. 첨부 1의 목록은 바람직한 것으로 간주되는 자료 항목을 다루며, 신속보고 시점에 모든 항목을 입수할 수 없으면 이를 확보하기 위해 노력하여야 한다. (III.B항 참조.)

The CIOMS-I form has been a widely accepted standard for expedited adverse event reporting. However, no matter what the form or format used, it is important that certain basic information/data elements, when available, be included with any expedited report, whether in a tabular or narrative presentation. The listing in Attachment 1 addresses those data elements regarded as desirable; if all are not available at the time of expedited reporting, efforts should be made to obtain them. (See section III.B.)

모든 보고는 해당 약물이 개발 중인 국가에서 이를 요구하는 규제당국 또는 그 밖의 공식 기관(현지 상황에 맞게)에 반드시 보내야 한다.

All reports must be sent to those regulators or other official parties requiring them (as appropriate for the local situation) in countries where the drug is under development.

의뢰자와 시험자가 개별 환자의 치료에 대해 눈가림되어 있는 경우(이중눈가림 시험에서와 같이), 중대한 사례가 발생하면 해당 환자의 코드를 열지(해제할지) 여부를 결정하여야 한다. 시험자가 눈가림을 해제하면, 의뢰자도 그 환자에게 배정된 치료를 알게 되는 것으로 본다. 최종 시험 분석 전까지 모든 환자에 대해 눈가림을 유지하는 것이 유리하기는 하지만, 중대한 이상반응이 신속보고 대상으로 판단되면 시험자가 눈가림을 해제하지 않았더라도 의뢰자가 해당 환자에 대해서만 눈가림을 해제하는 것이 권장된다. 또한 가능하고 적절한 경우, 시험 종료 시 결과의 분석과 해석을 담당하는 생물통계 담당자와 같은 사람들에 대해서는 눈가림을 유지하는 것이 권장된다.

When the sponsor and investigator are blinded to individual patient treatment (as in a double-blind study), the occurrence of a serious event requires a decision on whether to open (break) the code for the specific patient. If the investigator breaks the blind, then it is assumed the sponsor will also know the assigned treatment for that patient. Although it is advantageous to retain the blind for all patients prior to final study analysis, when a serious adverse reaction is judged reportable on an expedited basis, it is recommended that the blind be broken only for that specific patient by the sponsor even if the investigator has not broken the blind. It is also recommended that, when possible and appropriate, the blind be maintained for those persons, such as biometrics personnel, responsible for analysis and interpretation of results at the study's conclusion.

기술된 상황에서 눈가림을 유지하는 데에는 장점보다 큰 여러 단점이 있다. 눈가림을 유지하면 위약 및 대조약(대개 시판 제품) 사례가 불필요하게 제출된다. 규제당국에 보고한 뒤 수 주 또는 수개월이 지나서 결국 눈가림이 해제되면, 회사와 규제당국의 데이터베이스가 수정되도록 반드시 보장하여야 한다. 사례가 중대하고 새로우며 의약품과 관련되었을 가능성이 있다면, 임상시험자 자료집이 갱신되는 경우 눈가림된 방식으로 관계자에게 새로운 정보를 알리는 것은 부적절하며 오해를 일으킬 수 있다. 더욱이 한 환자에 대해 눈가림을 해제하는 것은 대개 임상시험의 수행이나 최종 임상시험 자료의 분석에 중요한 영향을 거의 또는 전혀 미치지 않는다.

There are several disadvantages to maintaining the blind under the circumstances described which outweigh the advantages. By retaining the blind, placebo and comparator (usually a marketed product) cases are filed unnecessarily. When the blind is eventually opened, which may be many weeks or months after reporting to regulators, it must be ensured that company and regulatory data bases are revised. If the event is serious, new, and possibly related to the medicinal product, then if the Investigator's Brochure is updated, notifying relevant parties of the new information in a blinded fashion is inappropriate and possibly misleading. Moreover, breaking the blind for a single patient usually has little or no significant implications for the conduct of the clinical investigation or on the analysis of the final clinical investigation data.

그러나 사망 또는 그 밖의 "중대한" 결과가 임상시험의 일차 유효성 평가변수인 경우, 눈가림을 해제하면 임상시험의 완전성이 훼손될 수 있다. 이러한 상황 및 이와 유사한 상황에서는 질병 관련 사례로 취급되어 통상적인 신속보고 대상이 되지 않을 중대한 사례에 관하여 규제당국과 사전에 합의하는 것이 적절할 수 있다.

However, when a fatal or other "serious" outcome is the primary efficacy endpoint in a clinical investigation, the integrity of the clinical investigation may be compromised if the blind is broken. Under these and similar circumstances, it may be appropriate to reach agreement with regulatory authorities in advance concerning serious events that would be treated as disease-related and not subject to routine expedited reporting.

활성 대조약의 반응을 해당 다른 제조업자 및/또는 적절한 규제당국에 직접 보고할지를 결정하는 것은 의뢰자의 책임이다. 의뢰자는 이러한 사례를 활성 대조약의 제조업자 또는 적절한 규제당국 중 어느 한 곳에 반드시 보고하여야 한다. 위약과 관련된 사례는 대개 ADR의 기준을 충족하지 않으며, 따라서 신속보고의 기준도 충족하지 않는다.

It is the sponsor's responsibility to decide whether active comparator drug reactions should be reported to the other manufacturer and/or directly to appropriate regulatory agencies. Sponsors must report such events to either the manufacturer of the active control or to appropriate regulatory agencies. Events associated with placebo will usually not satisfy the criteria for an ADR and, therefore, for expedited reporting.

모호함과 불확실성을 피하기 위해, 제품의 한 가지 형태(예: 제형, 제제, 전달 시스템) 또는 제품 용도(예: 적응증 또는 대상 집단)에서 신속보고 대상이 되는 ADR은 다른 제품 형태 및 용도에 대한 규제 제출 자료에도 보고하거나 참조로 연결하여야 한다.

To avoid ambiguities and uncertainties, an ADR that qualifies for expedited reporting with one presentation of a product (e.g., a dosage form, formulation, delivery system) or product use (e.g., for an indication or population), should be reported or referenced to regulatory filings across other product presentations and uses.

약리학적 활성 화합물의 제형, 제제 또는 전달 시스템(경구, 근육주사, 정맥주사, 국소 등)이 둘 이상 시험 중이거나 시판 중인 경우는 드물지 않으며, 이러한 서로 다른 제품 형태 간에는 임상 안전성 프로파일에 뚜렷한 차이가 있을 수 있다. 서로 다른 적응증이나 대상 집단(예를 들어 단회 투여 대 만성 투여)에 사용되는 특정 제품에도 같은 것이 적용될 수 있다. 따라서 "예상성"은 제품 또는 제품 용도에 따라 다를 수 있으며, 이에 따라 별도의 임상시험자 자료집을 사용할 수 있다. 그러나 이러한 문서는 영향을 받는 모든 제품 형태 및 용도에 적용되는 ADR 정보를 다룰 것으로 기대된다. 관련이 있는 경우, 해당 제품별 또는 용도별 안전성 정보에 대한 별도의 논의도 포함한다.

It is not uncommon that more than one dosage form, formulation, or delivery system (oral, IM, IV, topical, etc.) of the pharmacologically active compound(s) is under study or marketed; for these different presentations there may be some marked differences in the clinical safety profile. The same may apply for a given product used in different indications or populations (single dose vs. chronic administration, for example). Thus, "expectedness" may be product or product-use specific, and separate Investigator's Brochures may be used accordingly. However, such documents are expected to cover ADR information that applies to all affected product presentations and uses. When relevant, separate discussions of pertinent product-specific or use-specific safety information will also be included.

제품의 한 가지 제형이나 용도에서 관찰된 신속보고 대상 약물이상반응은 그 제품의 다른 모든 제형과 용도에 대한 규제 기록에 상호 참조로 연결하는 것이 권장된다. 이로 인해 명백한 상황에서는 어느 정도의 과다 보고 또는 불필요한 보고(예를 들어 경구 제형만 시험 중이거나 시판 중인 국가의 당국에 정맥주사 시 정맥염 보고가 송부되는 경우)가 생길 수 있다. 그러나 과소 보고는 완전히 방지된다.

It is recommended that any adverse drug reactions that qualify for expedited reporting observed with one product dosage form or use be cross referenced to regulatory records for all other dosage forms and uses for that product. This may result in a certain amount of overreporting or unnecessary reporting in obvious situations (for example, a report of phlebitis on IV injection sent to authorities in a country where only an oral dosage form is studied or marketed). However, underreporting is completely avoided.

이러한 정보는 의뢰자가 통상적으로 찾거나 수집하지 않지만, 환자가 임상시험(계획서에서 요구하는 치료 후 추적관찰 포함)을 완료한 뒤 발생한 중대한 이상사례가 시험자에 의해 의뢰자에게 보고될 수 있다. 이러한 사례는 신속보고 목적상 시험 중 보고와 같은 것으로 간주하여야 한다. 따라서 신속보고가 필요한지 여부를 결정하려면 인과관계 평가와 예상성 판단이 필요하다.

Although such information is not routinely sought or collected by the sponsor, serious adverse events that occurred after the patient had completed a clinical study (including any protocol-required post-treatment follow-up) will possibly be reported by an investigator to the sponsor. Such cases should be regarded for expedited reporting purposes as though they were study reports. Therefore, a causality assessment and determination of expectedness are needed for a decision on whether or not expedited reporting is required.

이러한 정보 전달에 관한 국제 기준은 "임상시험자 자료집에 관한 가이드라인" 부록을 포함한 ICH GCP 가이드라인에서 다룬다. 일반적으로 시험의 의뢰자는 안전성 정보의 기술을 최신으로 유지하기 위해 필요에 따라, 그리고 현지 규제 요건에 맞게 임상시험자 자료집을 개정하여야 한다.

International standards regarding such communication are discussed within the ICH GCP Guidelines, including the addendum on "Guideline for the Investigator's Brochure." In general, the sponsor of a study should amend the Investigator's Brochure as needed, and in accord with any local regulatory requirements, so as to keep the description of safety information updated.

다음 항목 목록은 CIOMS-I, WHO 국제 의약품 모니터링 센터 및 여러 규제당국의 서식과 가이드라인을 포함한 몇 가지 확립된 선례에 근거한다. 상황에 따라 일부 항목은 해당되지 않을 수 있다. 신속보고 목적상 요구되는 최소 정보는 확인 가능한 환자, 의심 의약품의 이름, 확인 가능한 보고 출처, 그리고 중대하고 예상하지 못한 것으로 확인될 수 있으며 임상시험 사례의 경우 합리적으로 의심되는 인과관계가 있는 사례 또는 결과이다. 해당 사례와 관련된 그 밖의 열거 항목에 대해서도 가능한 한 많이 추적 정보를 확보하도록 노력하여야 한다.

The following list of items has its foundation in several established precedents, including those of CIOMS-I, the WHO International Drug Monitoring Centre, and various regulatory authority forms and guidelines. Some items may not be relevant depending on the circumstances. The minimum information required for expedited reporting purposes is: an identifiable patient, the name of a suspect medicinal product, an identifiable reporting source, and an event or outcome that can be identified as serious and unexpected and for which, in clinical investigation cases, there is a reasonable suspected causal relationship. Attempts should be made to obtain follow-up information on as many other listed items pertinent to the case.

병용 의약품(비처방/일반의약품(OTC) 포함) 및 의약품이 아닌 요법에 대해, 의심 제품과 같은 정보를 제공한다.

For concomitant medicinal products (including non-prescription/OTC medicinal products) and non-medicinal product therapies, provide the same information as for the suspected product.

신체 부위와 중증도를 포함한 반응의 전체 기술과 함께, 해당 보고를 중대한 것으로 간주한 기준을 제시하여야 한다. 보고된 징후와 증상의 기술에 더하여, 가능한 경우 언제나 해당 반응에 대한 구체적 진단을 내리도록 노력하여야 한다.

Full description of reaction(s) including body site and severity, as well as the criterion (or criteria) for regarding the report as serious should be given. In addition to a description of the reported signs and symptoms, whenever possible, attempts should be made to establish a specific diagnosis for the reaction.