이 가이드라인은 2005년 5월 12일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH의 3개 규제 당사자에게 채택이 권고된다.

Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 12 May 2005, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

일부 비항부정맥제의 바람직하지 않은 특성은 심장 재분극을 지연시키는 능력이며, 이 효과는 체표면 심전도(electrocardiogram, ECG)에서 QT 간격의 연장으로 측정할 수 있다. QT 간격은 심실 탈분극과 이에 뒤따르는 재분극의 지속 시간을 나타내며, QRS 복합파의 시작부터 T파의 끝까지 측정한다. 심장 재분극의 지연은 심장 부정맥, 가장 분명하게는 염전성 심실빈맥(torsade de pointes, TdP), 그리고 아마도 다른 심실 빈맥성 부정맥의 발생에도 유리한 전기생리학적 환경을 만든다. TdP는 다형성 심실 빈맥성 부정맥으로, ECG에서 QRS 복합파의 벡터가 등전위 기준선을 중심으로 연속적으로 꼬이는 모양으로 나타난다. TdP의 한 가지 특징은 부정맥 직전의 상심실성 박동에서 QT 간격이 현저히 연장되는 것이다.

An undesirable property of some non-antiarrhythmic drugs is their ability to delay cardiac repolarization, an effect that can be measured as prolongation of the QT interval on the surface electrocardiogram (ECG). The QT interval represents the duration of ventricular depolarization and subsequent repolarization, and is measured from the beginning of the QRS complex to the end of the T wave. A delay in cardiac repolarization creates an electrophysiological environment that favors the development of cardiac arrhythmias, most clearly torsade de pointes (TdP), but possibly other ventricular tachyarrhythmias as well. TdP is a polymorphic ventricular tachyarrhythmia that appears on the ECG as continuous twisting of the vector of the QRS complex around the isoelectric baseline. A feature of TdP is pronounced prolongation of the QT interval in the supraventricular beat preceding the arrhythmia.

TdP는 심실세동으로 악화되어 급사에 이를 수 있다.

TdP can degenerate into ventricular fibrillation, leading to sudden death.

QT 연장의 정도는 부정맥 유발 위험에 대한 불완전한 바이오마커로 인식되지만, 일반적으로 QT 연장과 TdP 위험 사이에는 정성적 관계가 있으며, 특히 QT 간격을 상당히 연장시키는 약물에서 그러하다. 측정된 QT 간격은 심박수와 역의 관계에 있으므로, 통상적으로 여러 공식을 이용하여 심박수 의존성이 더 낮은 값인 QTc 간격으로 보정한다. 그러나 부정맥 발생이 절대 QT 간격의 증가와 QTc의 증가 중 어느 쪽과 더 밀접하게 관련되는지는 분명하지 않다. TdP를 일으킨 대부분의 약물은 절대 QT와 QTc(이하 QT/QTc라 한다)를 모두 분명하게 증가시킨다. 약물 사용과 관련하여 기록된 TdP 사례(치명적 및 비치명적)로 인해 여러 약물이 시장에서 철수되었고, 다른 약물은 2차 치료제로 지위가 격하되었다.

While the degree of QT prolongation is recognized as an imperfect biomarker for proarrhythmic risk, in general there is a qualitative relationship between QT prolongation and the risk of TdP, especially for drugs that cause substantial prolongation of the QT interval. Because of its inverse relationship to heart rate, the measured QT interval is routinely corrected by means of various formulae to a less heart rate dependent value known as the QTc interval. It is not clear, however, whether arrhythmia development is more closely related to an increase in the absolute QT interval or QTc. Most drugs that have caused TdP clearly increase both the absolute QT and the QTc (hereafter called QT/QTc). Documented cases of TdP (fatal and non-fatal) associated with the use of a drug have resulted in the withdrawal from the market of several drugs and relegation of other drugs to second-line status.

QT/QTc 간격의 연장은 이러한 부정맥에 대한 감수성 증가와 관련된 ECG 소견이므로, 새로운 의약품의 안전성에 대한 적절한 시판 전 조사에는 QT/QTc 간격에 미치는 영향의 엄격한 특성분석이 포함되어야 한다.

Because prolongation of the QT/QTc interval is the ECG finding associated with the increased susceptibility to these arrhythmias, an adequate pre-marketing investigation of the safety of a new pharmaceutical agent should include rigorous characterization of its effects on the QT/QTc interval.

이 문서는 약물이 심장 재분극을 지연시킬 가능성을 평가하기 위한 임상시험의 설계, 수행, 분석 및 해석에 관하여 의뢰자에게 권고사항을 제공한다. 이 평가에는 새로운 약물이 QT/QTc 간격에 미치는 영향의 시험과 함께 심혈관계 이상사례의 수집이 포함되어야 한다. 특정 약물에 적용하는 조사 접근방식은 제품의 약력학적, 약동학적 및 안전성 특성과 제안된 임상적 용도에 따라 개별화하여야 한다.

This document provides recommendations to sponsors concerning the design, conduct, analysis, and interpretation of clinical studies to assess the potential of a drug to delay cardiac repolarization. This assessment should include testing the effects of new agents on the QT/QTc interval as well as the collection of cardiovascular adverse events. The investigational approach used for a particular drug should be individualized, depending on the pharmacodynamic, pharmacokinetic, and safety characteristics of the product, as well as on its proposed clinical use.

약물이 심장 재분극에 미치는 영향의 평가는 활발히 연구되고 있는 주제이다. 향후 추가 자료(비임상 및 임상)가 축적되면 이 문서를 재평가하고 개정할 수 있다.

The assessment of the effects of drugs on cardiac repolarization is the subject of active investigation. When additional data (non-clinical and clinical) are accumulated in the future, this document may be reevaluated and revised.

이 문서에 담긴 권고사항은 일반적으로 전신 생체이용률이 있는 신약에 적용되며, 분포가 매우 국소적인 제품과 국소 투여되어 흡수되지 않는 제품에는 적용되지 않을 수 있다. 항부정맥제는 임상적 유효성 기전의 일부로 QT/QTc 간격을 연장시킬 수 있으므로, 부정맥 조절 이외의 용도로 개발되는 약물에 초점을 둔다. 이 문서는 주로 새로운 약물의 개발을 다루지만, 노출(즉, Cmax 또는 AUC)이 유의하게 더 높아지는 새로운 용량 또는 투여 경로를 개발하는 경우에는 이 권고사항을 허가된 약물에도 적용할 수 있다. 새로운 적응증이나 환자 집단을 추진하는 경우에도 추가 ECG 자료가 적절하다고 간주될 수 있다.

The recommendations contained in this document are generally applicable to new drugs having systemic bioavailability, but may not apply to products with highly localized distribution and those administered topically and not absorbed. The focus is on agents being developed for uses other than the control of arrhythmias, as antiarrhythmic drugs can prolong the QT/QTc interval as a part of their mechanism of clinical efficacy. While this document is concerned primarily with the development of novel agents, the recommendations might also be applicable to approved drugs when a new dose or route of administration is being developed that results in significantly higher exposure (i.e., Cmax or AUC). Additional ECG data might also be considered appropriate if a new indication or patient population were being pursued.

약물 또는 그 약물이 속한 화학적·약리학적 계열의 약물이 시판 후 조사 중 QT/QTc 간격 연장, TdP 또는 심장 급사와 관련된 적이 있는 경우에도 약물이 QT 간격에 미치는 영향의 평가가 중요하다고 간주된다.

The evaluation of the effect of a drug on the QT interval would also be considered important if the drug or members of its chemical or pharmacological class have been associated with QT/QTc interval prolongation, TdP, or sudden cardiac death during post-marketing surveillance.

약물은 임상 개발 초기부터 임상 심전도 평가를 받을 것으로 기대되며, 여기에는 일반적으로 심장 재분극에 미치는 영향의 평가만을 목적으로 하는 단일 시험(‘철저한 QT/QTc 시험(thorough QT/QTc study, TQT)’)이 포함된다. 이러한 시험의 필요성을 줄일 수 있는 요인으로는 건강한 자원자 또는 환자에서 시험을 수행할 수 없는 경우, 약물을 연구하고 사용하는 방식(예: 지속적인 모니터링하에 투여), 그리고 비임상 자료가 있다.

Drugs are expected to receive a clinical electrocardiographic evaluation, beginning early in clinical development, typically including a single trial dedicated to evaluating their effect on cardiac repolarization (‘thorough QT/QTc study’). Factors that could reduce the need for such a study include the inability to conduct the study in healthy volunteers or patients, how the drug is studied and used (e.g., administered under continuous monitoring), as well as nonclinical data.

특정 시험의 시험대상자 등록은 약물이 심장 재분극에 미치는 영향에 관하여 확보된 임상 및 비임상 정보의 영향을 받는다. 약물이 QT/QTc 간격에 미치는 영향의 특성이 규명될 때까지는 다음의 제외기준이 제안된다.

Subject enrollment for a given trial would be influenced by the clinical and non-clinical information available on the effects of the drug on cardiac repolarization. Until the effects of the drug on the QT/QTc interval have been characterized, the following exclusion criteria are suggested:

초기 임상시험의 QT/QTc 간격 자료가 뒷받침하는 경우, 후기 임상시험에서는 허가 후 약물을 투여받을 가능성이 있는 더 넓은 범위의 환자를 포함하도록 적격성 기준을 확대할 수 있다.

If supported by the QT/QTc interval data from the early clinical studies, later clinical trials could expand the eligibility criteria to include a broader spectrum of patients who are likely to receive the drug once approved.

임상시험 계획서에는 환자가 TdP를 시사하는 이상사례를 겪는 경우 따라야 할 절차를 규정하여야 한다.

The clinical trial protocol should specify the procedures to follow if a patient experiences an adverse event suggestive of TdP.

시험약 투여 중 QT/QTc 간격이 현저히 연장되는 경우, 특히 그 측정값이 둘 이상의 ECG에서 얻어진 경우에는 시험대상자의 임상시험 중단을 고려하여야 한다. QT/QTc가 >500 ms로 증가하거나 기저치보다 >60 ms 증가하는 것이 중단 가능성의 기준치로 흔히 사용되지만, 특정 시험에서 선택하는 정확한 기준은 해당 적응증과 환자군에 적절하다고 간주되는 위험 허용 수준에 따라 달라진다.

Discontinuation of a subject from a clinical trial should be considered if there is a marked prolongation of the QT/QTc interval during treatment with the study drug, especially if the measurement is obtained from more than one ECG. While increases in QT/QTc to >500 ms or of >60 ms over baseline are commonly used as thresholds for potential discontinuation, the exact criteria chosen for a given trial will depend on the risk-tolerance level considered appropriate for the indication and patient group in question.

‘철저한 QT/QTc 시험’은 QT/QTc 연장으로 검출되는, 심장 재분극에 대한 역치 수준의 약리학적 효과가 약물에 있는지를 판단하기 위한 것이다. 아래에서 더 논의하는 규제상 우려의 역치 수준은 약 5 ms이며, 이는 QTc에 대한 평균 효과의 95% 신뢰구간 상한 10 ms로 입증된다. 이 시험은 일반적으로 (부정맥 위험이 증가한 사람이 아닌) 건강한 자원자에서 수행하며, 약물 개발 후기 단계에서 목표 환자 집단을 대상으로 약물이 QT/QTc 간격에 미치는 영향을 집중적으로 연구하여야 하는지를 판단하는 데 사용한다. 이 시험은 약물을 부정맥 유발성으로 판정하기 위한 것이 아니다. 자료는 제한적이지만, ‘철저한 QT/QTc 시험’의 결과가 민족적 요인의 영향을 받을 것으로 예상되지는 않는다.

The ‘thorough QT/QTc study’ is intended to determine whether the drug has a threshold pharmacologic effect on cardiac repolarization, as detected by QT/QTc prolongation. The threshold level of regulatory concern, discussed further below, is around 5 ms as evidenced by an upper bound of the 95% confidence interval around the mean effect on QTc of 10 ms. The study is typically carried out in healthy volunteers (as opposed to individuals at increased risk of arrhythmias) and is used to determine whether or not the effect of a drug on the QT/QTc interval in target patient populations should be studied intensively during later stages of drug development. It is not intended to identify drugs as being pro-arrhythmic. Although data are limited, it is not expected that the results of the ‘thorough QT/QTc study’ would be affected by ethnic factors.

‘철저한 QT/QTc 시험’은 후속 시험에 최대한의 지침을 제공하기 위하여 일반적으로 임상 개발 초기에 수행하지만, 정확한 시기는 개발 중인 약물의 세부 특성에 따라 달라진다. 이 시험의 설계와 수행에는 내약성과 약동학을 포함한 기본 임상 자료가 중요하므로, 대개 첫 번째 시험이 되지는 않는다. 일부 약물은 내약성 관련 문제로 건강한 자원자를 대상으로 한 시험에 적합하지 않을 수 있다(예: 신경이완제, 항암화학요법제).

The ‘thorough QT/QTc study’ would typically be conducted early in clinical development to provide maximum guidance for later trials, although the precise timing will depend on the specifics of the drug under development. It would usually not be the first study, as it is important to have basic clinical data for its design and conduct, including tolerability and pharmacokinetics. Some drugs might not be suitable for study in healthy volunteers because of issues related to tolerability (e.g., neuroleptic agents, chemotherapeutics).

‘철저한 QT/QTc 시험’의 결과는 개발 후기 단계에서 수집하는 정보의 양에 영향을 미친다.

The results of the ‘thorough QT/QTc study’ will influence the amount of information collected in later stages of development:

‘철저한 QT/QTc 시험’은 음성이지만 확보된 비임상 자료가 강한 양성인(예: 낮은 농도에서 hERG 양성이고 생체내 동물모델 결과가 강한 양성인) 매우 드문 경우가 있을 수 있다. 이러한 불일치를 다른 자료로 설명할 수 없고 약물이 약리학적 우려가 있는 계열에 속하는 경우, 약물 개발 후기 단계에서 확대된 ECG 안전성 평가가 적절할 수 있다(2.3항).

There could be very unusual cases in which the ‘thorough QT/QTc study’ is negative but the available nonclinical data are strongly positive (e.g., hERG positive at low concentrations and in vivo animal model results that are strongly positive). If this discrepancy cannot be explained by other data, and the drug is in a class of pharmacological concern, expanded ECG safety evaluation during later stages of drug development might be appropriate (section 2.3).

‘철저한 QT/QTc 시험’은 적절하고 잘 통제된 시험이어야 하며, 무작위배정, 적절한 눈가림 및 동시 위약 대조군의 사용을 포함하여 잠재적 비뚤림에 대처하는 장치를 갖추어야 한다. 이 시험은 약물 개발 후기 단계의 ECG 자료 수집 강도를 결정하는 데 핵심적인 역할을 하므로, 임상적으로 의미 있는 차이를 검출하는 시험의 능력에 대하여 높은 수준의 신뢰를 확보하는 것이 중요하다. QT/QTc 연장을 검출하는 시험의 능력에 대한 신뢰는 분석 감도를 확립하기 위한 동시 양성 대조군(약리학적 또는 비약리학적)을 사용함으로써 크게 높일 수 있다. 양성 대조는 평균 QT/QTc 간격에 약 5 ms의 효과(즉, 규제상 우려의 역치인 약 5 ms의 QT/QTc 효과에 가까운 효과)를 나타내야 한다.

The ‘thorough QT/QTc study’ should be adequate and well-controlled, with mechanisms to deal with potential bias, including use of randomization, appropriate blinding, and concurrent placebo control group. As this study has a critical role in determining the intensity of ECG data collection during later stages of drug development, it is important to have a high degree of confidence in the ability of the study to detect differences of clinical significance. The confidence in the ability of the study to detect QT/QTc prolongation can be greatly enhanced by the use of a concurrent positive control group (pharmacological or non-pharmacological) to establish assay sensitivity. The positive control should have an effect on the mean QT/QTc interval of about 5 ms (i.e., an effect that is close to the QT/QTc effect that represents the threshold of regulatory concern, around 5 ms).

양성 대조의 효과를 검출하면 시험약의 그러한 효과를 검출하는 시험의 능력이 확립된다. 양성 대조를 두지 않는 경우에는 그 타당성을 제시하고 분석 감도를 확립하는 대체 방법을 제공하여야 한다.

Detecting the positive control’s effect will establish the ability of the study to detect such an effect of the study drug. Absence of a positive control should be justified and alternative methods to establish assay sensitivity provided.

임상시험용 의약품이 QT/QTc 연장과 관련된 화학적 또는 약리학적 계열에 속하는 경우, 효과 크기를 비교할 수 있도록 같은 계열의 다른 약물 중에서 양성 대조를 선정하는 것을 고려하여야 하며, 가능하면 동등한 효력의 치료 용량에서 비교한다.

If an investigational drug belongs to a chemical or pharmacological class that has been associated with QT/QTc prolongation, a positive control selected from other members of the same class should be considered to permit a comparison of effect sizes, preferably at equipotent therapeutic doses.

약물이 QT/QTc 간격 연장을 일으킬 가능성을 평가하는 시험에는 교차 설계 또는 평행군 설계가 적합할 수 있다. 교차시험에는 적어도 두 가지 잠재적 장점이 있다.

Crossover or parallel group study designs can be suitable for trials assessing the potential of a drug to cause QT/QTc interval prolongation. Crossover studies at least have two potential advantages:

특정 상황에서는 평행군 시험이 선호될 수 있다.

Parallel group studies might be preferred under certain circumstances:

QT/QTc 간격 측정의 중요한 문제는 그 내재적 변동성이다. 이 변동성은 활동 수준, 자세 변화, 일주기 양상, 음식 섭취 등 많은 요인에서 비롯된다. ‘철저한 QT/QTc 시험’을 수행할 때 내재적 변동성에 대처하는 것이 매우 중요하다. 이는 기저 시점과 시험 기간 중 여러 번 ECG를 수집하는 것을 포함하여 여러 방법으로 달성할 수 있다.

An important problem in the measurement of the QT/QTc interval is its intrinsic variability. This variability results from many factors, including activity level, postural changes, circadian patterns, and food ingestion. It is critical to address intrinsic variability in the conduct of the ‘thorough QT/QTc study’. This can be accomplished in several ways, including the collection of multiple ECGs at baseline and during the study.

적절한 약물 개발 프로그램은 예상 치료 용량 투여 후 도달하는 농도보다 높은 농도의 탐색을 포함하여, QT/QTc 연장에 대한 용량-반응 관계와 일반적으로 농도-반응 관계의 특성이 규명되도록 보장하여야 한다. ECG 평가 시점 전후의 약물 농도 자료는 이 평가에 도움이 된다. 이상반응으로 인한 안전성 또는 내약성 고려사항으로 배제되지 않는다면, 약물은 예상 최대 치료 노출의 상당한 배수에서 시험하여야 한다. 또는 대사효소(예: CYP3A4, CYP2D6)나 수송체(예: P-당단백질)가 관여하는 약물-약물 또는 약물-음식 상호작용으로 약물 농도를 높일 수 있는 경우에는 최대 저해 조건에서 이러한 효과를 연구할 수 있다. 이 접근방식에는 모약물과 주요 인체 대사체의 약동학적 및 약력학적 특성에 대한 이해가 필요하다.

An adequate drug development programme should ensure that the dose-response and generally the concentration-response relationship for QT/QTc prolongation have been characterized, including exploration of concentrations that are higher than those achieved following the anticipated therapeutic doses. Data on the drug concentrations around the time of ECG assessment would aid this assessment. If not precluded by considerations of safety or tolerability due to adverse effects, the drug should be tested at substantial multiples of the anticipated maximum therapeutic exposure. Alternatively, if the concentrations of a drug can be increased by drug-drug or drug-food interactions involving metabolizing enzymes (e.g., CYP3A4, CYP2D6) or transporters (e.g., P-glycoprotein), these effects could be studied under conditions of maximum inhibition. This approach calls for an understanding of the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the parent and significant human metabolites.

일반적으로 투여 기간 또는 투여 요법은 관련 농도에서 약물과 그 활성 대사체의 효과를 특성분석하기에 충분하여야 한다.

In general, the duration of dosing or dosing regimen should be sufficient to characterize the effects of the drug and its active metabolites at relevant concentrations.

‘철저한 QT/QTc 시험’의 ECG 수집 시기와 시험 설계(예: 단회 또는 반복 투여, 기간)는 약물의 약동학적 프로파일에 관하여 확보된 정보를 바탕으로 정하여야 한다. 반감기가 짧고 대사체가 없는 약물의 경우 단회 투여 시험으로 충분할 수 있다. 시험은 투여 간격 전체에 걸쳐 약물이 QT/QTc에 미치는 영향을 특성분석하여야 한다. 최고 혈청 농도가 QT/QTc 간격에 대한 최대 효과와 항상 일치하는 것은 아니지만, Cmax 전후 시점에 ECG를 기록하도록 주의하여야 한다. 양성 대조의 한 가지 목적은 분석 감도를 확립하는 것이므로, 신약의 반복 투여 시험에서 양성 대조는 예상 효과를 나타내기에 충분한 기간 동안만 사용하면 된다.

The timing of the collection of ECGs and the study design (e.g., single or multiple dose, duration) of the ‘thorough QT/QTc study’ should be guided by the available information about the pharmacokinetic profile of the drug. For drugs with short half-lives and no metabolites, a single dose study might be sufficient. Studies should characterize the effect of a drug on the QT/QTc throughout the dosing interval. While the peak serum concentration does not always correspond to the peak effect on QT/QTc interval, care should be taken to perform ECG recordings at time points around the Cmax. As one intent of a positive control is to establish assay sensitivity, in multiple dose studies of new drugs a positive control needs to be used only long enough to have its expected effect.

평균 QT/QTc 간격에 대한 효과가 아무런 영향이 없을 만큼 작은지를 판단하기는 어렵다. 그러나 평균 QT/QTc 간격을 약 5 ms 이하로 연장시키는 약물은 TdP를 일으키지 않는 것으로 보인다. 이를 근거로, 양성 대조(약리학적이든 비약리학적이든)는 특성이 잘 규명되어 있어야 하며, 규제상 우려의 역치(5 ms, 2.2항) 부근의 QT/QTc 간격 효과를 일관되게 나타내야 한다.

It is difficult to determine whether there is an effect on the mean QT/QTc interval that is so small as to be of no consequence. However, drugs that prolong the mean QT/QTc interval by around 5 ms or less do not appear to cause TdP. On that basis, the positive control (whether pharmacological or non-pharmacological) should be well-characterized and consistently produce an effect on the QT/QTc interval that is around the threshold of regulatory concern (5 ms, section 2.2).

같은 고려에 근거하여, 음성 ‘철저한 QT/QTc 시험’이란 약물이 QTc 간격에 미치는 시점 일치 평균 효과 중 가장 큰 값에 대한 95% 단측 신뢰구간의 상한이 10 ms를 배제하는 시험이다. 이 정의는 시험약이 QT/QTc 간격에 미치는 평균 효과가 약 5 ms를 넘지 않는다는 합리적인 보증을 제공하기 위하여 선택되었다. 시점 일치 차이 중 가장 큰 값이 역치를 초과하면 그 시험을 ‘양성’이라 한다. 양성 시험은 약물 개발 후기 단계에서 수행하는 평가에 영향을 미치지만, 약물이 부정맥 유발성이라는 것을 의미하지는 않는다.

Based on similar considerations, a negative ‘thorough QT/QTc study’ is one in which the upper bound of the 95% one-sided confidence interval for the largest time-matched mean effect of the drug on the QTc interval excludes 10 ms. This definition is chosen to provide reasonable assurance that the mean effect of the study drug on the QT/QTc interval is not greater than around 5 ms. When the largest time-matched difference exceeds the threshold, the study is termed ‘positive’. A positive study influences the evaluations carried out during later stages of drug development, but does not imply that the drug is pro-arrhythmic.

다른 자료와 마찬가지로 이상치(3.2.2항 참조)의 존재도 탐색하여야 한다.

As with other data, the presence of outliers (see section 3.2.2) should also be explored.

‘철저한 QT/QTc 시험’을 대체하는 방법이 활발히 연구되고 있다. 예로는 초기 단계 임상시험에서 수집한 자료를 바탕으로 농도와 QT/QTc 효과 사이의 관계를 평가하거나 ECG를 더 집중적으로 평가하는 것이 있다.

Alternatives to the use of the ‘thorough QT/QTc study’ are under active investigation. Examples include evaluating the relationship between concentration and QT/QTc effects or more intensively evaluating ECGs, based on data collected during early phase clinical studies.

‘철저한 QT/QTc 시험’이 음성인 경우(2.2항 참조), 각 치료 분야의 현행 연구 관행에 따라 기저 ECG와 투여 중 주기적 ECG를 수집하는 것이 약물 개발 후속 단계에서 거의 언제나 충분한 평가가 된다.

If the ‘thorough QT/QTc study’ is negative (see section 2.2), the collection of baseline and periodic on-therapy ECGs in accordance with the current investigational practices in each therapeutic field is almost always sufficient evaluation during subsequent stages of drug development.

‘철저한 QT/QTc 시험’이 양성인 경우, 후속 임상시험에서 추가 평가를 수행하여야 한다. 이 평가의 한 가지 목적은 목표 환자 집단에서 약물이 QT/QTc 간격에 미치는 영향을 용량 및 농도 관련 효과에 특히 주의하여 충분히 기술하는 것이어야 한다. 이러한 분석에는 가능한 용량의 전 범위에 노출된 환자와 TdP에 대한 추가 위험인자가 있는 환자를 포함하는 것이 중요하다. 이러한 분석은 통상적으로 평균 QT/QTc의 변화와 함께 이상치에도 초점을 맞춘다. ‘철저한 QT/QTc 시험’에서 관찰된 효과의 크기에 따라, TdP에 대한 추가 위험인자가 있는 환자를 더 집중적으로 모니터링하여야 할 수 있다.

If the ‘thorough QT/QTc study’ is positive, additional evaluation in subsequent clinical studies should be performed. One objective of this evaluation should be to fully describe the effect of the drug on the QT/QTc interval in the target patient population with particular attention to dose- and concentration-related effects. It is important to include patients in these analyses exposed to the full range of potential doses and patients with additional risk factors for TdP. These analyses would ordinarily focus on outliers as well as on changes in mean QT/QTc. Depending on the size of the effect seen in the ‘thorough QT/QTc study’, more intense monitoring of patients with additional risk factors for TdP might be needed.

이를 달성하기 위한 적절한 ECG 평가가 무엇인지는 완전히 확립되지 않았으나, 후기 단계 임상시험에서 상당수의 환자를 대상으로 적절하게 수집한 추가 ECG가 이 정보를 제공할 수 있다. 이 경우 ‘철저한 QT/QTc 시험’과 해당 환자 집단에 관한 약동학 정보로 결정된, 약물 효과가 최대가 될 것으로 예상되는 시점에 ECG를 수집하는 것이 중요하다.

While what constitutes adequate ECG assessment to accomplish this is not fully established, additional ECGs collected appropriately in substantial numbers of patients in late phase clinical trials could provide this information. In this case, it would be important to collect ECGs at the anticipated time of peak drug effects, as determined in the ‘thorough QT/QTc study’ and pharmacokinetic information about the patient population.

이 평가의 또 다른 목적은 양성 ‘철저한 QT/QTc 시험’ 이후의 시험에서 발생하는 이상사례에 관한 정보를 수집하는 것이어야 한다. 여기에는 현저한 QT/QTc 연장(예: >500 ms)이 나타나거나 부정맥을 시사하는 중대한 심혈관계 이상사례(예: TdP)를 겪는 환자가 포함된다. 이러한 환자는 그 사건에 기여했을 수 있는 위험인자(예: QT 연장 증후군에 대한 유전자형 분석, 4.3항 참조)에 대하여 면밀히 평가하여야 한다.

Another objective of this evaluation should be to collect information on the adverse events that occur in the trials following the positive ‘thorough QT/QTc study’. This would include patients who develop marked QT/QTc prolongation (e.g., >500 ms) or experience a serious cardiovascular adverse event that suggests an arrhythmia (e.g., TdP). Such patients should be evaluated closely for risk factors that might have contributed to this event (e.g., genotyping for Long QT Syndromes, see section 4.3).

‘철저한 QT/QTc 시험’이 양성인 경우, 다음과 같은 특정 환자 하위군의 ECG 및 이상사례 자료 분석이 특히 중요하다.

If the ‘thorough QT/QTc study’ is positive, analyses of the ECG and adverse event data from certain patient sub-groups are of particular interest, such as:

‘철저한 QT/QTc 시험’이 음성이더라도 후속 시험에서 환자 집단에 대한 영향을 나타내는 다른 근거(예: 현저한 QT/QTc 간격 연장, TdP)가 나타나는 경우에는 추가 조사가 필요하다.

Even if the ‘thorough QT/QTc study’ is negative, if other evidence of an effect in a patient population from subsequent studies (e.g., marked QT/QTc interval prolongation, TdP) were to emerge, then additional investigation would be needed.

안전성 또는 내약성 우려 때문에 건강한 자원자를 대상으로 한 ‘철저한 QT/QTc 시험’으로 연구할 수 없는 약물이 있다(예: 세포독성 항암제). 이러한 경우 ‘철저한 QT/QTc 시험’은 흔히 환자 집단에서 수행할 수 있다. 이것이 가능하지 않은 경우, 이 안전성 위험을 검출하고 조정하는 것이 중요하므로 QT/QTc 간격에 대한 영향을 검출하는 다른 방법을 개발할 필요가 있다. 여기에는 개발 초기에 넓은 용량 범위를 대상으로 엄격하게 통제된 환경에서 여러 시점에 ECG를 수집하는 것이 포함될 수 있다.

There are some drugs that cannot be studied in a ‘thorough QT/QTc study’ in healthy volunteers due to safety or tolerability concerns (e.g., cytotoxic cancer drugs). In such cases, the ‘thorough QT/QTc study’ can often be conducted in patient populations. When this is not possible, the importance of detecting and modifying this safety risk means that other ways of detecting effects on the QT/QTc interval need to be developed. These might include the collection of ECGs at multiple timepoints under tightly controlled settings that target a broad range of doses early in development.

아래 권고사항은 ‘철저한 QT/QTc 시험’, 심장 재분극에 대한 영향이 알려진 약물을 조사하는 모든 시험, 그리고 ‘철저한 QT/QTc 시험’을 수행할 수 없는 경우에 가장 관련이 깊다.

The recommendations below are most relevant to the ‘thorough QT/QTc study’ and to any studies investigating a drug with a known effect on cardiac repolarization and when the ‘thorough QT/QTc study’ cannot be performed.

임상 ECG 데이터베이스는 일반적으로 12유도 체표면 ECG의 수집으로 구축되지만, 활동 중 ECG 기법도 유망하다(2.5.2항 참조). ECG 데이터베이스의 품질은 디지털 신호 처리 능력을 갖춘 최신 장비의 사용에 좌우될 수 있다. 이러한 장비는 최근에 정비 및 교정된 것이어야 한다. 기기 교정 기록과 성능 자료를 보관하여야 한다. 다기관 시험의 경우, 조작자 기법(예: 피부 준비, 유도 전극 부착, 환자 자세)과 자료 획득 관행의 일관성을 보장하기 위하여 교육 세션을 권장한다.

The clinical ECG database is typically derived from the collection of 12-lead surface ECGs, although ambulatory ECG techniques show promise (see section 2.5.2). The quality of the ECG database can depend on the use of modern equipment with the capacity for digital signal processing. Such equipment should be recently serviced and calibrated. Machine calibration records and performance data should be maintained on file. In the case of multicentre trials, training sessions are encouraged to ensure consistency of operator technique (e.g., skin preparation, lead placement, patient position) and data acquisition practices.

임상시험에서는 ECG 간격을 측정하는 여러 방법이 사용되어 왔으며, 특정 시험에 대하여 의뢰자는 선택한 시스템을 이용한 QT/QTc 간격 측정의 정확성과 정밀성을 기술하여야 한다. 선택하는 방법은 해당 시험에 적절한 정밀성 수준에 따라 달라진다. 예를 들어, ‘철저한 QT/QTc 시험’에서는 간격 측정에 특히 세심한 주의를 기울일 필요가 있다. 현재로서는 대개 중앙 ECG 실험실에서 일하는 숙련된 판독자 몇 명이 (컴퓨터의 도움 여부와 관계없이) 측정하는 방식이 될 것이다. 완전 자동화 기술의 사용을 입증하는 특성이 잘 규명된 자료가 확보되면, ECG 간격 측정에 관한 이 지침의 권고사항은 수정될 수 있다. ECG 판독자는 시점, 투여군 및 시험대상자 식별자에 대하여 눈가림되어야 하며, 한 시험대상자의 ECG 기록은 모두 한 판독자가 판독하여야 한다.

Several methods for measuring ECG intervals have been used in clinical trials, and for a given trial, the sponsor should describe the accuracy and precision of QT/QTc interval measurements using the selected system. The method chosen will depend on the level of precision appropriate for a given trial. For example, the ‘thorough QT/QTc study’ would warrant particularly careful attention to interval measurement. At present, this would usually involve the measurement by a few skilled readers (whether or not assisted by computer) operating from a centralized ECG laboratory. If well-characterized data validating the use of fully-automated technologies become available, the recommendations in the guidance for the measurement of ECG intervals could be modified. Readers of ECGs should be blinded to time, treatment and subject identifier, and one reader should read all the ECG recordings from a given subject.

판독자 간 및 판독자 내 변동성의 정도는 평가자가 자료의 일부(정상과 비정상 모두)를 눈가림 조건에서 다시 판독하게 하여 확립하여야 한다.

The degree of inter- and intra-reader variability should be established by having the assessors reread a subset of the data (both normal and abnormal) under blinded conditions.

초기 임상시험에서 우려가 없는 경우, 기계에 의한 ECG 판독은 안전성을 위한 ECG의 신속한 평가에 역할을 한다. ECG 진단 기준과 이상사례 판정 기준은 의뢰자가 사전에 정하여야 한다.

In the absence of a concern in the early clinical trial(s), ECG reading by machine have a role in the rapid assessment of ECGs for safety. Criteria for ECG diagnoses and for identification of adverse events should be pre-defined by the sponsor.

QT 간격을 측정하는 데 가장 적절한 유도와 방법론은 확립되지 않았으나, 흉부 유도와 II 유도가 흔히 사용된다. 특정 시험에서는 일관된 접근방식을 사용하여야 한다.

While the most appropriate lead(s) and methodology to measure the QT interval have not been established, pre-cordial leads and lead II are often used. A consistent approach should be used for a given trial.

T-U 복합파에 형태학적 변화가 나타날 수 있다. T파와 U파 형태의 변화에 관한 정보를 제공하여야 한다(3.3항 참조). 분리된 U파는 QT/QTc 간격 측정에서 제외하여야 한다.

Morphological changes in the T-U complex might occur. Information should be provided on changes in T and U wave morphologies (see section 3.3). Discrete U waves should be excluded from the QT/QTc interval measurement.

활동 중 ECG 모니터링은 지금까지 QT/QTc 간격의 1차 평가에 사용할 만큼 충분히 검증되지 않은 것으로 간주되어 왔으나, 체표면 ECG에 더 가까운 여러 유도를 수집할 수 있는 새로운 시스템은 간격 자료 수집에 잠재적 가치가 있다. 활동 중 ECG 모니터를 사용하면 하루 중 드물게 발생하는 극단적인 QT/QTc 간격 사건과 무증상 부정맥도 추가로 검출할 수 있다. 활동 중 ECG 모니터링에서 얻은 QT/RR 자료는 개별화된 QT 보정의 계산에도 유용할 수 있다. 그러나 이 방법론으로 측정한 QT/QTc 간격은 표준 체표면 ECG에서 측정한 값과 정량적으로 일치하지 않을 수 있으므로, 두 방법론에서 얻은 자료는 직접 비교, 통합, 또는 같은 우려 역치를 이용한 해석에 적합하지 않을 수 있다.

While ambulatory ECG monitoring has historically not been considered sufficiently validated to be used as the primary assessment of QT/QTc interval, newer systems that allow for the collection of multiple leads that more closely approximate a surface ECG have potential value to collect interval data. The use of ambulatory ECG monitors might additionally allow detection of extreme QT/QTc interval events that occur infrequently during the day and asymptomatic arrhythmias. Data on the QT/RR from ambulatory ECG monitoring can also prove useful in the calculation of individualized QT corrections. However, as QT/QTc intervals measured by this methodology might not correspond quantitatively to those from standard surface ECGs, data obtained from the two methodologies might not be suitable for direct comparison, pooling, or interpretation using the same thresholds of concern.

ECG 간격 자료와 전반적 평가의 제출에 관한 정보는 각 지역의 지침을 참고하여야 한다.

Regional guidance should be sought for information on the submission of ECG interval data and overall assessments.

약물이 표준 ECG 간격과 파형에 미치는 영향의 평가는 모든 신약 허가신청의 안전성 데이터베이스의 기본 구성요소로 간주된다.

Evaluation of the effects of a drug on the standard ECG intervals and waveforms is considered a fundamental component of the safety database of any new drug application.

‘철저한 QT/QTc 시험’의 결과와 관계없이, 이상사례로 기록된 ECG 변화는 모든 시험에서 통합하여 분석하여야 한다. ‘철저한 QT/QTc 시험’의 ECG 간격 자료는 ECG 자료 수집 및 분석에서 비슷한 엄격성을 갖춘 후속 시험과만 통합하여야 하며, 덜 엄격한 ECG 수집을 사용한 시험과는 통합하지 않아야 한다. 임상시험 프로그램 내 유사한 시험들의 ECG 수집을 표준화하면 통합 분석이 용이해진다.

Regardless of the outcome of the ‘thorough QT/QTc study’, ECG changes recorded as adverse events should be pooled from all studies for analysis. ECG interval data from the ‘thorough QT/QTc study’ should only be pooled with subsequent trials of similar rigor with regard to ECG data collection and analysis, but should not be pooled with trials using less rigorous ECG collection. Standardization of ECG collection for similar studies within a clinical trial programme will facilitate pooled analyses.

QT 간격은 심박수와 역의 관계에 있으므로, 측정된 QT 간격이 기저치 대비 연장되었는지를 판단하기 위하여 일반적으로 심박수에 대하여 보정한다. 여러 보정 공식이 제안되었으며, 그중 Bazett 보정과 Fridericia 보정이 가장 널리 사용된다. 건강한 자원자에서 신약이 QT/QTc 간격에 미치는 영향을 평가하는 초기 시험은 비교적 작은 효과(예: 5 ms)를 검출하도록 설계되므로, 가장 정확한 보정 방법을 적용하는 것이 중요하다.

As the QT interval has an inverse relationship to heart rate, the measured QT intervals are generally corrected for heart rate in order to determine whether they are prolonged relative to baseline. Various correction formulae have been suggested, of which Bazett’s and Fridericia’s corrections are the most widely used. In early trials evaluating the effects of a new drug on the QT/QTc interval in healthy volunteers, designed to detect relatively small effects (e.g., 5 ms), it is important to apply the most accurate correction available.

최선의 보정 접근방식은 논란의 대상이므로, 모든 신청서에는 다른 공식으로 보정한 QT 간격 자료에 더하여 보정하지 않은 QT 및 RR 간격 자료, 심박수 자료, 그리고 Bazett 보정과 Fridericia 보정을 사용하여 보정한 QT 간격 자료를 제출하여야 한다. 새로운 보정 접근방식(예: 개별 시험대상자 보정)의 사용을 뒷받침하기 위해서는, 해당 보정 방법이 QT/QTc 간격에 대한 관련 효과를 검출할 수 있음을 입증하도록 동시 양성 대조군을 두는 것을 강력히 권장한다.

Because the best correction approach is a subject of controversy, uncorrected QT and RR interval data, heart rate data, as well as QT interval data corrected using Bazett’s and Fridericia’s corrections should be submitted in all applications, in addition to QT interval data corrected using any other formulae. A concurrent positive control group is strongly encouraged to support the use of newer correction approaches (e.g., individual subject correction) in order to demonstrate the ability of the correction method to allow detection of relevant effects on the QT/QTc interval.

이러한 보정의 예는 다음과 같다.

Examples of such corrections include the following:

1) Fridericia 보정:

1) Fridericia’s correction:

2) Bazett 보정:

2) Bazett’s correction:

Bazett 보정은 임상 진료와 의학 문헌에서 자주 사용된다. 그러나 일반적으로 Bazett 보정은 심박수가 높을 때 과다 보정하고 심박수가 60 bpm 미만일 때 과소 보정하므로 이상적인 보정이 아니다. 이와 같이 심박수가 변화한 시험대상자에서는 Fridericia 보정이 Bazett 보정보다 더 정확하다.

Bazett’s correction is frequently used in clinical practice and in the medical literature. In general, however, Bazett’s correction overcorrects at elevated heart rates and undercorrects at heart rates below 60 bpm and hence is not an ideal correction. Fridericia’s correction is more accurate than Bazett’s correction in subjects with such altered heart rates.

3) 선형 회귀 기법에 근거한 보정

3) Corrections based on linear regression techniques

위약 또는 기저 시험 집단의 QT/RR 자료 도표에 선형 회귀 기법을 적용하면 기울기(b)를 추정할 수 있으며, 이 기울기는 QT = a + b(1-RR) 식을 사용하여 약물군과 대조군의 자료를 모두 분당 60회의 정규화 심박수로 표준화하는 데 사용할 수 있다. Framingham 보정[QTc = QT + 0.154(1-RR)]은 선형 회귀로 도출한 보정의 한 예이다.

Application of linear regression techniques to plots of QT/RR data for the placebo or baseline study population allows for the estimation of the slope (b), which can be used for standardizing the data from both the drug and control groups to a normalized heart rate of 60 beats per minute, using the equation QT = a + b(1-RR). The Framingham correction [QTc = QT + 0.154(1-RR)] is one example of a correction derived by linear regression.

개별 시험대상자 데이터를 이용한 심박수 보정은 여러 심박수 범위에 걸친 개별 시험대상자의 투여 전 QT 및 RR 간격 데이터에 회귀분석 기법을 적용한 다음, 이 보정을 투여 중 QT 값에 적용하는 방식으로 개발되어 왔다. 이러한 접근법은 시험대상자마다 넓은 심박수 범위에 걸쳐 많은 QT 간격 측정값을 얻을 수 있는 '철저한 QT/QTc 시험(TQT)'과 초기 임상시험에 가장 적합한 것으로 여겨진다. 심박수 변화에 대한 QT/QTc 간격의 적응은 즉각적이지 않으므로, 이러한 QT/RR 이력현상(hysteresis) 효과 때문에 심박수가 급격히 변하는 동안 수집된 심전도 기록은 제외하도록 주의하여야 한다.

Corrections for heart rate using individual subject data have been developed, applying regression analysis techniques to individual pre-therapy QT and RR interval data over a range of heart rates, then applying this correction to on-treatment QT values. These approaches are considered most suitable for the ‘thorough QT/QTc study’ and early clinical studies, where it is possible to obtain many QT interval measurements for each study subject over a broad range of heart rates. As adaptation of the QT/QTc interval to changes in heart rate is not instantaneous, care should be taken to exclude ECG recordings collected during times of rapid heart rate changes due to this QT/RR hysteresis effect.

QT/QTc 간격의 기저치 대비 증가는 관심 신호에 해당하지만, 평균으로의 회귀와 극단값 선택 등 약물 치료와 관련 없는 변화의 가능성 때문에 이러한 차이의 해석은 복잡해진다. 평균으로의 회귀란 기저치가 높은 시험대상자는 이후 시점에서 더 낮은 값을 보이고, 기저치가 낮은 시험대상자는 증가를 보이는 경향을 말한다. 회귀의 방향은 최초 선정 기준에 따라 달라진다(예를 들어, 기저 QT/QTc 간격 값이 높은 시험대상자를 시험에서 제외하면 투여 중 기록된 값은 기저 수준에 비해 상승하는 경향을 보일 것이다). 여러 관찰값 중 가장 높은 값을 고르는 과정 역시 거의 예외 없이 어떤 단일 기저치와 비교해도 겉보기 변화를 일으키며, 이 현상은 약물 투여군과 위약 투여군 모두에서 나타난다.

Although increases from baseline in the QT/QTc interval constitute signals of interest, interpretation of these differences is complicated by the potential for changes not related to drug therapy, including regression toward the mean and choice of extreme values. Regression toward the mean refers to the tendency of subjects with high baseline values to have lower values at later time points, while subjects with low baseline values tend to experience increases. The direction of regression depends on initial selection criteria (for example, if subjects with high baseline QT/QTc interval values are excluded from the trial, values recorded during treatment will tend to rise relative to baseline levels). The process of choosing the highest of multiple observed values will also almost invariably cause an apparent change from any single baseline value, a phenomenon found in both drug and placebo-treated groups.

QT/QTc 간격 데이터는 중심경향 분석(예: 평균, 중앙값)과 범주형 분석으로 모두 제시하여야 한다. 두 분석 모두 임상적 위해성 평가에 관련된 정보를 제공할 수 있다.

The QT/QTc interval data should be presented both as analyses of central tendency (e.g., means, medians) and categorical analyses. Both can provide relevant information on clinical risk assessment.

임상시험용 의약품이 QT/QTc 간격에 미치는 영향은 수집 기간 동안 약물과 위약 간 (기저치 보정) 시점 일치 평균 차이 중 가장 큰 값을 이용하여 분석하는 경우가 가장 흔하다. 중심경향 평가를 위한 추가적인 접근법으로 개인별 Cmax 부근에서 일어나는 변화의 분석을 포함할 수 있다. 이 마지막 분석은 약물의 흡수 또는 대사 속도에 시험대상자 간 변동이 클 때 특히 중요하다.

The effect of an investigational drug on the QT/QTc interval is most commonly analyzed using the largest time-matched mean difference between the drug and placebo (baseline-adjusted) over the collection period. Additional approaches to the assessment of central tendency could include analysis of changes occurring around the Cmax for each individual. This last analysis would be especially important if the drug has large between-subject variability in the rate of absorption or metabolism.

QT/QTc 간격 데이터의 범주형 분석은 미리 정한 상한값에 도달하거나 이를 초과하는 환자의 수와 백분율을 근거로 한다. 임상적으로 주목할 만한 QT/QTc 간격 변화는 QT/QTc 간격의 절대값 또는 기저치 대비 변화로 정의할 수 있다. 기저 QT/QTc 간격이 정상인 환자와 높은 환자에 대해 분석을 따로 제시하여야 한다. 모든 QT/QTc 간격 분석과 마찬가지로, 범주형 분석은 투여군과 대조군에서 역치 초과 판독값의 비율을 비교할 수 있을 때 가장 유익한 정보를 준다.

Categorical analyses of QT/QTc interval data are based on the number and percentage of patients meeting or exceeding some predefined upper limit value. Clinically noteworthy QT/QTc interval changes might be defined in terms of absolute QT/QTc intervals or changes from baseline. Separate analyses should be provided for patients with normal and elevated baseline QT/QTc intervals. As with all QT/QTc interval analyses, categorical analyses are most informative when it is possible to compare the rate of supra-threshold readings in the treatment and control groups.

QT/QTc 간격 절대값과 기저치 대비 변화의 상한값 선택에 관해서는 합의가 없다. 상한값을 낮게 잡으면 위양성률이 높아지고, 높게 잡으면 우려되는 신호를 검출하지 못할 위험이 커진다. 임상시험에서는 치료 중 QTc가 500 ms를 초과하여 연장되는 것이 특히 우려되는 역치였다. 이러한 불확실성에 대해서는 서로 다른 상한값을 사용한 다중 분석이 합리적인 접근법이며, 다음을 포함한다.

There is no consensus concerning the choice of upper limit values for absolute QT/QTc interval and changes from baseline. While lower limits increase the false-positive rate, higher limits increase the risk of failing to detect a signal of concern. In clinical trials, a prolongation of QTc > 500 ms during therapy has been a threshold of particular concern. Multiple analyses using different limits are a reasonable approach to this uncertainty, including:

약물 농도와 QT/QTc 간격 변화 간의 관계를 확립하면 심장 재분극을 평가하는 시험의 계획과 해석에 도움이 되는 추가 정보를 얻을 수 있다. 이 분야는 활발히 연구되고 있다.

Establishing the relationship of drug concentrations to changes in QT/QTc interval may provide additional information to assist the planning and interpretation of studies assessing cardiac repolarization. This area is under active investigation.

U파 출현과 같은 심전도 형태 변화의 예측적 가치는 확립되지 않았으나, 형태학적 이상은 기술하여야 하며, 데이터는 각 투여군에서 형태학적 이상의 출현 또는 악화에 해당하는 기저치 대비 변화를 보인 시험대상자의 수와 백분율로 제시하여야 한다. 일반적으로 이 데이터는 '철저한 QT/QTc 시험'의 일부로 얻는다.

While the predictive value of changes in ECG morphology, such as the development of U waves, has not been established, morphological abnormalities should be described and the data presented in terms of the number and percentage of subjects in each treatment group having changes from baseline that represent the appearance or worsening of the morphological abnormality. Typically these data will be obtained as a part of the ‘thorough QT/QTc study’.

심전도 간격 변화에 관한 데이터 외에, 이상사례 데이터도 부정맥 유발 가능성에 관한 또 다른 정보원이 될 수 있으며, 다음을 포함한다.

In addition to data on changes in ECG intervals, adverse event data can be another source of information on proarrhythmic potential, including:

약물로 인한 QT/QTc 간격 연장은 대개 무증상이지만, 임상시험용 의약품을 투여받는 환자에서 특정 이상사례의 발생률이 증가하면 잠재적인 부정맥 유발 효과의 신호일 수 있다. 특히 QT/QTc 간격에 대한 영향의 근거가 있을 때에는 다음 임상 사례의 발생률을 투여 환자와 대조 환자 간에 비교하여야 한다.

Although drug-induced prolongation of the QT/QTc interval is usually asymptomatic, an increased rate of certain adverse events in patients taking an investigational agent can signal potential proarrhythmic effects. The rates of the following clinical events should be compared in the treated and control patients, particularly when there is evidence of an effect on the QT/QTc interval:

염전성 심실빈맥은 유의한 부정맥 유발 효과가 있다고 알려진 약물의 경우에도 임상 데이터베이스에 포착되는 일이 매우 드물다. 이를 고려할 때, 심전도 및 그 밖의 임상 데이터에 근거하여 약물의 부정맥 유발 위험이 의심되는 경우, 의약품 허가신청 데이터베이스에서 TdP 사례가 관찰되지 않았다는 사실만으로는 그 위험을 배제할 충분한 근거가 되지 않는 것으로 본다. 위에 열거한 그 밖의 이상사례는 심장 재분극에 대한 영향에 덜 특이적이지만 임상시험에서 더 흔히 포착되며, 시험군 간 발생 빈도의 불균형은 임상시험용 의약품의 잠재적인 부정맥 유발 효과의 신호일 수 있다. 하위군 분석은 연령, 성별, 기존 심장질환, 전해질 장애 및 병용약물 측면에서 수행하여야 한다.

Torsade de pointes is very infrequently captured in clinical databases, even those for drugs known to have significant proarrhythmic effects. Given this, the failure to observe an episode of TdP in a drug application database is not considered sufficient grounds for dismissing the possible arrhythmogenic risks of a drug when these are suspected on the basis of ECG and other clinical data. The other adverse events listed above, while less specific for an effect on cardiac repolarization, are more commonly captured in clinical trials, and an imbalance in their frequency between study groups can signal a potential proarrhythmic effect of the investigational agent. Sub-group analyses should be conducted in terms of age, gender, pre-existing cardiac disease, electrolyte disturbances, and concomitant medications.

원인별 사망률을 비교하는 것은 어렵지만, 전체 사망 중 "돌연사"에 해당하는 비율의 차이도 부정맥 유발 가능성의 지표로 제안되어 왔다.

Comparing cause-specific rates of death is difficult, but a difference in the fraction of total deaths qualifying as “sudden” has also been proposed as a marker for proarrhythmic potential.

모든 중대한 심장 이상사례에 대해서는, 중대한 사례나 중단으로 이어진 사례에서와 마찬가지로, 상세한 환자 경과 기술(narrative)을 제공하여야 한다. 약물로 인한 QT/QTc 간격 연장과 해당 사례 간의 인과관계 가능성을 평가할 때에는 시간적 관계, 사례 발생 시점에 수집한 심전도 결과 등의 고려사항에 주의를 기울여야 한다. QT/QTc 간격은 변동이 상당히 크므로, 이상사례 발생 전이나 발생 시점 부근에 실시한 투여 중 심전도 측정값이 정상이라는 이유로 QT/QTc 간격 연장의 역할 가능성을 배제해서는 안 된다. 적절한 약물이상반응 보고와 더불어, 현저한 QT/QTc 연장 또는 TdP 사례를 보인 환자는 위험관리에 유용한 정보를 제공할 수 있다.

Detailed patient narratives should be provided for all serious cardiac adverse events, as would be the case for any serious event or events leading to discontinuation. In assessing the possible causal relationship of drug-induced QT/QTc interval prolongation to the event, attention should be directed to considerations such as temporal relationship and ECG results collected at the time of the event. As the QT/QTc interval is subject to considerable fluctuation, a possible role for QT/QTc interval prolongation should not be dismissed on the basis of normal on-therapy ECG measurements performed prior to, or near the time of the adverse event. In addition to an appropriate adverse reaction report, patients with marked QT/QTc prolongation or an episode of TdP might provide useful information on risk management.

따라서 이러한 환자가 확인되면 다른 위험 요인(예: 유전적 소인, 4.3항 참조)이 있는지 면밀히 검사하여야 한다. 적절히 모니터링되는 조건에서 임상시험용 의약품을 재투여하면 용량-반응 및 농도-반응 관계에 관한 유용한 정보를 얻을 수 있다.

When identified, they should therefore be examined closely for other risk factors (e.g., genetic predisposition, see section 4.3). Rechallenge with the investigational drug under appropriately monitored conditions can provide useful information on dose- and concentration-response relationships.

신약의 안전성 데이터베이스를 평가할 때에는 환자 적격성에 관한 선정 및 제외 기준이 QT/QTc 간격 연장 및 관련 이상사례의 위험 측면에서 시험 모집단에 어느 정도 영향을 미쳤을 수 있는지를 고려하여야 한다(예: 심장 동반질환 또는 신장/간 기능 장애 환자의 제외, 병용약물로서 이뇨제 금지). 이상적으로는 주요 임상시험에 여성 및 고령 환자와 더불어 예상 사용자 모집단에서 전형적인 동반질환과 병용약물을 가진 환자가 적절히 포함되어야 한다.

In evaluating the safety database of a new drug, consideration should be given to the extent to which the inclusion and exclusion criteria for patient eligibility might have influenced the study population with respect to the risk of QT/QTc interval prolongation and associated adverse events (e.g., exclusion of patients with cardiac co-morbidities or renal/hepatic impairment, prohibition of diuretics as concomitant medications). Ideally, the major clinical studies should include an adequate representation of female and elderly patients, as well as patients with co-morbidities and concomitant medications typical of the expected user population.

임상시험 중 시험대상자가 부정맥을 시사하는 증상이나 심전도 소견을 보이면, 환자 치료와 치료의 지속/재개에 관한 논의 모두를 위하여 심장 전문의의 즉각적인 평가가 권장된다.

If a subject experiences symptoms or ECG findings suggestive of an arrhythmia during a clinical trial, immediate evaluation by a cardiac specialist is recommended, both for the purposes of treating the patient and for discussions related to continuation/ re-institution of the therapy.

QT/QTc 간격 연장으로 임상시험에서 중단된 시험대상자 또는 환자에게 특히 주의를 기울여야 한다. 환자의 조기 중단 근거(예: 계획서에 정한 상한을 초과하는 QT/QTc 간격 값, 부정맥 증상을 동반한 QT/QTc 간격 연장의 발생)와 함께 투여 용량 및 기간, 혈장 농도(있는 경우), 인구학적 특성, 부정맥 위험 요인의 유무에 관한 정보를 제공하여야 한다.

Particular attention should be directed to subjects or patients who are discontinued from clinical trials due to QT/QTc interval prolongation. Information should be provided on the basis for premature discontinuation of the patient (e.g., a QT/QTc interval value in excess of a protocol-defined upper limit, occurrence of QT/QTc interval prolongation in association with symptoms of arrhythmia), as well as the dose and duration of treatment, plasma levels if available, demographic characteristics, and the presence or absence of risk factors for arrhythmia.

QT/QTc 간격 연장으로 인한 용량 감량도 문서화하여야 한다.

Dosage reductions prompted by QT/QTc interval prolongation should also be documented.

현재 여러 형태의 QT 연장 증후군(Long QT Syndrome)이 심장 이온 채널 단백질을 암호화하는 유전자의 돌연변이와 연관되어 있다고 알려져 있다. 불완전 침투도 때문에, 돌연변이 이온 채널 유전자 보인자가 모두 선별 심전도 평가에서 QT/QTc 간격 연장을 나타내는 것은 아니다. 다형성은 이온 채널에 영향을 주어 재분극에 영향을 미치는 약물에 대한 감수성을 높일 수 있다. 약물 치료 중 현저한 QT/QTc 연장 또는 TdP를 경험한 환자에 대해서는 유전형 분석을 고려하여야 한다.

Many forms of Long QT Syndrome are now known to be linked to mutations in genes encoding cardiac ion channel proteins. Because of incomplete penetrance, not all carriers of mutated ion channel genes will manifest QT/QTc interval prolongation in screening ECG evaluations. Polymorphisms can affect ion channels, leading to an increased sensitivity to drugs that affect repolarization. Genotyping patients who experience marked prolongation of the QT/QTc or TdP while on drug therapy should be considered.

문서로 확인된 TdP 사례는 QT/QTc를 연장하는 약물의 경우에도 비교적 드물기 때문에, 시판 후 대규모 환자 집단이 해당 약물을 투여받기 전까지는 보고되지 않는 경우가 많다. 입수 가능한 시판 후 이상사례 데이터는 QT/QTc 간격 연장 및 TdP의 근거와, 심정지, 심장 돌연사, 심실성 부정맥(예: 심실빈맥 및 심실세동) 등 QT/QTc 간격 연장과 관련되었을 수 있는 이상사례에 대해 검토하여야 한다. 특성이 잘 규명된 TdP 사례는 약물 사용과 관련되었을 확률이 높은 반면, 더 흔히 보고되는 그 밖의 사례는 해당 사례의 위험이 낮은 집단에서 보고된 경우(예: 돌연사를 겪은 젊은 남성) 특히 우려된다.

Because documented cases of TdP are relatively rare, even for drugs that prolong the QT/QTc, they are often not reported until large populations of patients have received the agent in post-marketing settings. The available post-marketing adverse event data should be examined for evidence of QT/QTc interval prolongation and TdP and for adverse events possibly related to QT/QTc interval prolongation, such as cardiac arrest, sudden cardiac death and ventricular arrhythmias (e.g., ventricular tachycardia and ventricular fibrillation). A well-characterized episode of TdP has a high probability of being related to drug use, whereas the other events that are reported more commonly would be of particular concern if reported in a population at low risk for them (e.g., young men experiencing sudden death).

부정맥의 문서화 여부와 관계없이 QT/QTc 간격의 상당한 연장은 약물의 불허가 또는 임상 개발 중단의 근거가 될 수 있으며, 특히 해당 약물이 기존 치료법에 비해 뚜렷한 이점이 없고 기존 치료법이 대부분 환자의 요구를 충족하는 것으로 보일 때 그러하다. 약물의 잠재적인 QT/QTc 간격 연장 특성에 대해 적절한 임상 평가를 수행하지 않은 경우에도 마찬가지로 품목허가를 지연하거나 거부할 정당한 사유가 될 수 있다. 비항부정맥제의 경우, 위해성-유익성 평가 결과는 일반적으로 QT/QTc 간격 연장 효과의 크기, 그 효과가 대부분의 환자에서 나타나는지 아니면 특정한 일부 이상치 환자에서만 나타나는지, 약물의 전반적 유익성, 위험관리 방안의 유용성과 실행 가능성에 영향을 받는다.

Substantial prolongation of the QT/QTc interval, with or without documented arrhythmias, could be the basis for non-approval of a drug or discontinuation of its clinical development, particularly when the drug has no clear advantage over available therapy and available therapy appears to meet the needs of most patients. Failure to perform an adequate clinical assessment of the potential QT/QTc interval prolonging properties of a drug can likewise be justification to delay or deny marketing authorization. For non-antiarrhythmic drugs, the outcome of the risk benefit assessment will generally be influenced by the size of the QT/QTc interval prolongation effect, whether the effect occurs in most patients or only in certain defined outliers, the overall benefit of the drug, and the utility and feasibility of risk management options.

임상 사용 현장에서 권고사항이 이행될 가능성이 낮다고 판단되면, 처방 정보에 주의사항을 넣는 것만으로 반드시 적절한 위험관리 전략으로 간주되는 것은 아니다.

The inclusion of precautionary material in the prescribing information will not necessarily be considered an adequate risk management strategy, if implementation of the recommendations in a clinical use setting is judged to be unlikely.

QT/QTc 간격 연장이 해당 치료 계열의 다른 약물에도 공통된 특징이라면, 신약 평가 시 동시 양성 대조군에서 같은 계열의 다른 약물과 비교하여 QT/QTc 간격 연장 효과의 크기와 발생률을 비교하는 것이 유용할 수 있다.

If QT/QTc interval prolongation is a feature shared by other drugs of the therapeutic class in question, evaluation of the new drug could usefully involve a comparison of the magnitude and incidence of any QT/QTc interval prolongation effects relative to those of other members of its class in concurrent positive control groups.

평균 QT/QTc 간격에 대한 영향이 무시해도 될 만큼 작은지 판단하기는 어렵지만, 부정맥 위험은 QT/QTc 연장 정도에 따라 증가하는 것으로 보인다. 평균 QT/QTc 간격을 약 5 ms 이하로 연장하는 약물은 TdP를 일으키지 않는 것으로 보인다. 이것이 이들 화합물에 위험 증가가 없음을 의미하는지, 아니면 단지 위험 증가가 너무 작아서 검출되지 않았음을 의미하는지는 분명하지 않다. 평균 QT/QTc 간격을 약 5 ms 초과 20 ms 미만으로 연장하는 약물에 관한 데이터는 결론을 내리기 어렵지만, 이들 화합물 중 일부는 부정맥 유발 위험과 연관되어 왔다. 평균 QT/QTc 간격을 >20 ms 연장하는 약물은 부정맥을 유발할 가능성이 상당히 높으며, 약물 개발 중 임상적 부정맥 사례가 포착될 수 있다.

It is difficult to determine whether there is an effect on the mean QT/QTc interval that is so small as to be inconsequential, but the risk of arrhythmias appears to increase with the extent of QT/QTc prolongation. Drugs that prolong the mean QT/QTc interval by around 5 ms or less do not appear to cause TdP. Whether this signifies that no increased risk exists for these compounds or simply that the increased risk has been too small to detect is not clear. The data on drugs that prolong the mean QT/QTc interval by more than around 5 and less than 20 ms are inconclusive, but some of these compounds have been associated with proarrhythmic risk. Drugs that prolong the mean QT/QTc interval by >20 ms have a substantially increased likelihood of being proarrhythmic, and might have clinical arrhythmic events captured during drug development.

약물이 QT/QTc 간격을 연장하는 정도와 관계없이, 개발 및 허가에 관한 결정은 치료하지 않은 질병 또는 장애에 따른 이환율과 사망률, 그리고 특히 기존 치료 방법과 비교한 약물의 입증된 임상적 유익성에 따라 달라진다. 치료 저항성 집단이나, 같은 질병에 대해 허가된 약물에 내약성이 없거나 표시기재상 금기인 환자에서 입증된 약물의 유익성은, 적응증이 그러한 환자에서의 사용으로 한정된다면 약물 허가를 정당화할 수 있는 추가적인 관련 임상적 고려사항이 된다.

Regardless of the degree to which a drug prolongs the QT/QTc interval, decisions about its development and approval will depend upon the morbidity and mortality associated with the untreated disease or disorder and the demonstrated clinical benefits of the drug, especially as they compare with available therapeutic modalities. Demonstrated benefits of the drug in resistant populations or in patients who are intolerant of, or have a labeled contraindication to, approved drugs for the same disease represent additional relevant clinical considerations that might justify approval of the drug, if the indication were limited to use in such patients.

QT/QTc 연장의 위험을 변경할 수 있는 몇 가지 요인이 제안되어 왔다. 예를 들어, 일부 약물은 QT/QTc 간격을 "고원(plateau)" 값까지 연장하고 그 이상에서는 용량 의존적 증가가 없을 수 있다는 의견이 있으나, 이는 아직까지 충분히 입증되지 않았다. 부정맥 유발 위험이 다른 약리학적 효과(예: 다른 채널에 대한 효과)의 영향을 받을 수 있다는 의견도 있다. 어떤 경우든, QT/QTc 간격에 대한 영향이 입증된 약물에 대해서는 위해성 평가의 일부로 "최악의 시나리오"(즉, 최대 효과 시점에 치료 중 도달할 수 있는 가장 높은 혈중 농도 조건에서 대상 환자 모집단에서 측정한 QT/QTc 간격)를 확인하는 것이 중요하다.

Some factors have been proposed that can modify the risk of QT/QTc prolongation. For instance, it has been suggested that some drugs might prolong the QT/QTc interval up to a “plateau” value, above which there is no dose-dependent increase, although this has not been demonstrated adequately to date. It has also been suggested that proarrhythmic risk might be influenced by other pharmacologic effects (e.g., other channel effects). In any case, it is important to identify the “worst case scenario” for drugs that have demonstrated effects on QT/QTc interval as a part of risk assessment (i.e., the QT/QTc interval measured in the target patient population at the time of peak effect and under conditions of the highest blood levels that can be attained during therapy).

표시기재에는 지역별 차이가 있을 것으로 인정된다. 그러나 다음 사항을 고려하는 것이 권장된다.

It is recognized that there will be regional differences in labelling. However, it is recommended that the following be considered:

항부정맥제를 투여받는 입원 환자에서는 치료 개시 후 용량 조절을 하면 TdP 위험이 실질적으로 감소하는 것으로 보이나, 다른 치료 계열의 약물에 대해서는 이와 유사한 데이터가 없다. QT/QTc 간격을 연장하는 허가된 약물의 경우, 그 사용과 관련된 부정맥 발생을 최소화하기 위한 위험관리 전략은 의료인과 환자에 대한 교육에 중점을 두어 왔다.

The use of dosing adjustments following institution of therapy appears to materially decrease the risk of TdP in hospitalized patients receiving an antiarrhythmic drug; no similar data are available for drugs of other therapeutic classes. For approved drugs that prolong the QT/QTc interval, risk-management strategies aimed at minimizing the occurrence of arrhythmias associated with their use have focused on education of the health-care providers and patients.