ICH E14/S7B IWG 가이드라인의 이행을 돕기 위하여 ICH 전문가들은 일련의 Q&A를 작성하였다.

In order to facilitate the implementation of the ICH E14/S7B IWG Guidelines, the ICH Experts have developed a series of Q&As:

판독자의 수와 교육훈련, 판독자 눈가림의 필요성을 포함하여, 누가 심전도(ECG)를 판독하여야 하는지 논의해 주기 바란다.

Please discuss who should read electrocardiograms (ECGs), including the number and training of readers and the need for readers to be blinded.

이 문서는 판독자가 숙련되어야 한다고 권고하지만 필요한 교육훈련을 구체적으로 정하지는 않는다. 기사가 판독하고 심장내과 전문의가 재판독하는 방식은 분명히 이 가이던스에 부합한다. 가이던스가 판독자 수를 제한하려 한 것은 일관성을 높이려는 시도였다. 판독자가 많으면 변동성이 커질 수 있으므로, 가이던스는 판독자 내 및 판독자 간 변동성의 평가를 요구하고, 철저한 QT/QTc 시험(TQT) 전체를 분석하는 데 “소수의 숙련된 판독자”(반드시 판독자 1명일 필요는 없다)를 제안한다. 교육훈련은 일관성을 높이는 또 다른 방법이 될 것이다.

The document recommends that the reader should be skilled but does not identify specific training that is needed. A technician reading with cardiologist over-read would certainly be consistent with the guidance. The attempt of the guidance to limit the number of readers represented an attempt to increase consistency. The guidance asks for assessment of intra- and inter-reader variability and suggests "a few skilled readers" (not necessarily a single reader) to analyse a whole thorough QT study, since many readers may increase variability. Training would be another way to improve consistency.

철저한 QT 시험에서는 잠재적 비뚤림을 줄이기 위하여 중앙 심전도 판독기관(core ECG laboratory)이 시험대상자, 시점 및 투여군을 눈가림하는 것이 권장된다. 12개 유도 전체가 필요한 T파 분석은 QT 분석 후에 수행할 수 있고 기저 심전도와의 비교가 필요하지만, 투여군에 대해서는 눈가림할 수 있다.

It is recommended for the thorough QT Study that core ECG laboratories blind subject, time and treatment in order to reduce potential bias. The T wave analysis, which calls for all 12 leads, can be performed after the QT analyses, and requires comparison to the baseline ECG; it can, however, be blinded as to treatment.

철저한 QT/QTc 시험 및 기타 임상시험에서 다음 판독 방법의 역할에 대한 ICH의 입장은 무엇인가?

What is the position of ICH regarding the role of the following reading methods in the thorough QT/QTc study and other clinical trials?

• 완전 수동
• 완전 자동
• 수동 판정(수동 재판독, 컴퓨터 보조, 반자동)

• fully manual
• fully automated
• manual adjudication (manual over-read, computer-assisted, semi-automated)

현재 심전도 간격 측정에 사용되는 기법은 완전 수동, 완전 자동, 수동 판정의 세 가지 큰 범주로 분류할 수 있다. 이들 각 일반 범주에는 유도 선택, T파 종점을 정의하는 관례, U파의 포함·제외 기준이 서로 다른 많은 방법론이 포함된다.

The techniques currently in use for the measurement of ECG intervals can be classified into three broad categories: fully manual, fully automated, and manual adjudication. Within each of these general categories, many different methodologies are subsumed that differ in terms of lead selection, the conventions used for defining T wave offset, and the criteria for the inclusion and exclusion of U waves.

심전도 판독은 다음 파형 표현에 대해 수행할 수 있다.

ECG readings can be performed on the following waveform presentations:

• 원시 파형(raw waveform): 단일 유도에서 기록한 심전도 파형
• 대표 파형(중앙값 박동, 기준 주기): 단일 유도에서 정상 전도된 우세 원시 심전도 파형 전체의 자료를 정렬하고 결합하는 컴퓨터 기반 평균화 과정으로 구성한 합성 파형
• 전역 파형(global waveform): 동시에 기록한 전체 또는 여러 유도의 대표 파형을 겹쳐 공간 벡터 복합체를 형성하거나, 잡음이 적고 지속시간이 긴 개별 대표 복합체를 가중 평균하거나, 그 밖의 방법으로 구성한 심장 전기 활동의 복합 표현.

• Raw waveforms: ECG waveforms recorded from a single lead;
• Representative waveforms (median beats, reference cycles): Compositional waveforms constructed by a computer-based averaging process that involves aligning and combining data from all dominant, normally conducted raw ECG waveforms from a single lead;
• Global Waveforms: Composite representation of cardiac electrical activity constructed by superimposing representative waveforms from all or several simultaneously recorded leads to form a spatial-vector complex, by weighted averaging of individual representative complexes with low noise and long duration, or by other methods.

완전 수동 판독 기법을 사용할 때에는 사람 판독자가 컴퓨터 알고리즘의 도움 없이 심전도 파형을 검토하고 간격의 시작과 끝을 표시하는 기준점(fiducial point)을 지정할 책임을 진다. 완전 수동 기준점 지정 방법은 원시 파형, 대표 파형, 전역 파형에 적용할 수 있다. 단일 유도의 원시 심전도 파형에서 완전 수동 측정을 하는 경우, 가능하면 3개 이상의 주기를 평균하여 간격 지속시간을 최종 결정하여야 한다. 이 접근법의 장점은 판독자가 컴퓨터가 먼저 지정한 기준점의 영향을 받지 않는다는 것이지만, 특히 측정을 장기간(예: 수개월)에 걸쳐 수행하는 경우 판독자 간 및 판독자 내 변동성이 약점이 될 수 있다.

When using a fully manual reading technique, a human reader is responsible for examining the ECG waveform and placing the fiducial points to mark the beginning and the end of the intervals, without the assistance of a computer algorithm. Fully manual methods of fiducial point placement can be applied to raw, representative, and global waveforms. When fully manual measurements are made from the raw ECG waveforms in a single lead, three or more cycles should be averaged where available to produce the final determination of interval duration. An advantage of this approach is that the reader will not be influenced by prior computer placement of the fiducial points, but a weakness can be inter- and intra-reader variability, especially when measurements are performed over an extended time period (e.g., several months).

수동 판독 기법을 사용하는 판독기관은 기준점을 어디에 지정하여야 하는지 결정하는 사전에 정의된 기준에 근거한 표준작업지침서를 준수하여야 한다. 판독기관의 모든 판독자는 이 기준을 일관되게 적용하도록 교육훈련을 받아야 한다.

Laboratories using manual reading techniques should observe standard operating procedures based on prospectively defined criteria for determining where the fiducial points should be placed. All readers in the laboratory should be trained in the consistent application of these criteria.

완전 자동 판독 방법은 기준점 지정과 심전도 간격 측정을 전적으로 컴퓨터 알고리즘에 의존한다. 자동 심전도 간격 측정은 원시, 대표 또는 전역 심전도 파형에 대해 수행할 수 있다. 대부분의 디지털 심전계에는 전역 파형에 대해 측정을 수행하는 알고리즘이 탑재되어 있다. 자동 방법은 일관되고 재현성이 있다는 장점이 있지만, 잡음이 있거나 비정상 심전도 리듬, 진폭이 낮은 P파 또는 T파, 겹치는 U파를 다룰 때에는 오해의 소지가 있는 결과를 낼 수 있다. 대표 파형과 전역 파형의 구성 및 측정에 사용하는 기법은 컴퓨터 알고리즘마다, 그리고 개별 장비 제조업자 내에서도 소프트웨어 버전마다 다르다. 그 결과, 장비나 알고리즘이 일정하지 않으면 완전 자동 측정의 알고리즘 간 및 제조업자 내 변동성이 연속 비교를 교란할 수 있다.

Fully automated reading methods rely entirely upon a computer algorithm for the placement of the fiducial points and the measurement of the ECG intervals. Automated ECG interval measurements can be performed on raw, representative, or global ECG waveforms. Most digital electrocardiographs are equipped with algorithms that perform measurements on global waveforms. Although automated methods have the advantage of being consistent and reproducible, they can yield misleading results in the presence of noise or when dealing with abnormal ECG rhythms, low amplitude P or T waves, or overlapping U waves. The techniques used for construction and measurement of representative waveforms and global waveforms vary between different computerised algorithms and between different software versions within individual equipment manufacturers. As a result, between-algorithm and within-manufacturer variability of fully automated measurements can confound serial comparisons when the equipment or algorithm is not constant.

수동 판정 접근법은 컴퓨터 알고리즘이 심전도 파형에 기준점을 처음 지정하는 판독 방법을 말한다. 이후 사람 판독자가 알고리즘이 지정한 기준점을 검토하고, 컴퓨터 측정이 부정확하다고 판단되는 곳마다 조정한다. 이 접근법은 완전 수동 판독보다 일관성과 재현성이 높다는 장점이 있으면서, 알고리즘 판독의 오류를 바로잡을 기회를 제공할 수 있다. 수동 판정 기법을 사용하는 판독기관은 기준점을 언제 수정하여야 하는지 결정하는 사전에 정의된 기준에 근거한 표준작업지침서를 준수하여야 한다. 판독기관의 모든 판독자는 이 기준을 일관되게 적용하도록 교육훈련을 받아야 한다. 판정 절차는 일반적으로 간격 결정에 사용하는 모든 파형에 대해 수행하여야 한다.

The manual adjudication approach refers to reading methods in which a computer algorithm is responsible for the initial placement of the fiducial points on the ECG waveform. A human reader subsequently reviews the algorithmic placement of the fiducial points, performing adjustments wherever the computerised measurements are considered to be inaccurate. This approach can have the advantage of greater consistency and reproducibility than fully manual readings, while providing an opportunity to correct any mistakes made by the algorithmic readings. Laboratories using manual adjudication techniques should observe standard operating procedures based on prospectively defined criteria for determining when fiducial points should be corrected. All readers in the laboratory should be trained in the consistent application of these criteria. The adjudication procedure should normally be performed on all waveforms being used for interval determination.

기준 범위의 위아래를 벗어난 이상치 간격으로 판정을 한정하는 것과 같은 대체 접근법을 사용하는 경우, 그 방법론은 질문 1.3에 기술된 대로 밸리데이션하여야 한다.

If an alternative approach is used, such as adjudication limited to outlier intervals above and below a reference range, this methodology should be validated as described in Question 1.3.

ICH E14 가이드라인은 현재 철저한 QT/QTc 시험처럼 심전도 안전성 평가가 중요한 목적인 임상시험에 대해 완전 수동 또는 수동 판정 접근법을 권고한다. 철저한 QT 시험이 양성인 경우, 현재 후기 단계 시험에서 적절한 수의 환자 표본에 대해 완전 수동 또는 수동 판정 방법이 권장된다(E14 문서 2.3항 참조). 철저한 QT/QTc 시험이 음성인 경우, 후기 단계 임상시험에서 완전 자동 판독 방법을 사용한 일상적 심전도 안전성 평가로 충분할 것이다.

The ICH E14 Guideline currently recommends either fully manual or manual adjudication approaches for clinical trials in which the assessment of ECG safety is an important objective, such as the thorough QT/QTc study. When the thorough QT study is positive, fully manual or manual adjudication methods are currently recommended for an adequate sample of patients in late phase studies (see Section 2.3 in E14 document). When the thorough QT/QTc study is negative, routine ECG safety assessments in late phase clinical trials using fully automated reading methods would be adequate.

ICH E14 가이드라인에는 “완전 자동 기술의 사용을 밸리데이션하는, 특성이 잘 규명된 자료가 확보되면 심전도 간격 측정에 관한 가이던스의 권고사항이 수정될 수 있다.”라는 문장이 있다. 규제 제출용으로 자동 판독 방법을 밸리데이션하고 적용하려는 의뢰자에게는 무엇이 기대되는가?

The ICH E14 Guideline contains the following statement: “If well-characterised data validating the use of fully automated technologies become available, the recommendations in the guidance for the measurement of ECG intervals could be modified.” What would be expected of a sponsor that wished to validate and apply an automated reading method for regulatory submissions?

QT 간격과 T파 형태 평가 모두에 대해 더 정교하고 신뢰할 수 있는 자동 심전도 판독 방법을 개발하려는 노력이 장려된다. 현재 환자에서 완전 자동 판독 방법의 사용을 밸리데이션하는 대규모 연구는 없으나, 건강한 자원자를 대상으로 한 철저한 QT/QTc 시험에서 자동 방법을 사용하고 QT 간격 측정에 대해 수동 방법과 대비하여 밸리데이션한 사례가 있다.

Efforts to develop more sophisticated and reliable methods for automated ECG readings for both QT interval and T wave morphology assessment are encouraged. There are at present no large scale studies to validate the use of fully automated reading methods in patients; however, there are examples of thorough QT/QTc studies in healthy volunteers in which automated methods have been used and validated for QT interval measurements against manual methods.

현재 새로운 반자동 또는 자동 방법의 밸리데이션에 대해 명확하고 널리 인정된 기준은 없으나, 각 방법은 규제상 우려 역치 부근에 있는 약물의 QT/QTc 연장 효과를 검출하는 능력에 대해 독립적으로 밸리데이션될 것으로 기대된다. 새로운 방법의 밸리데이션을 뒷받침하는 자료를 제출하여야 하며, 여기에는 기술통계, 일치도에 대한 Bland-Altman 도표, 기저치 및 위약 보정 QTc와 RR을 시간의 함수로 겹쳐 그린 도표, 그리고 그 방법을 사용한 모든 시험의 자료가 포함될 수 있다.

There are at present no clear and widely accepted criteria for validation of new semi-automated or automated methods, but it is expected that each would be validated independently for its ability to detect the QT/QTc prolongation effects of drugs that are near the threshold of regulatory concern. Data supporting the validation of a new method should be submitted and could include descriptive statistics, Bland-Altman plots of agreement, superimposed plots of the baseline- and placebo- adjusted QTc and the RR as a function of time, together with data from any trials that have employed the method.

형태 이상 평가에 대한 자동 심전도 판독 기법의 적합성은 아직 입증되지 않았다. 의뢰자가 형태 변화에 대한 육안 평가 없이 완전 자동 접근법을 개발하려는 경우, 밸리데이션 시험에는 자동 방법이 비정상 심전도 시험 세트(예: T파 형태 이상, 겹치는 U파)를 올바르게 판독하고 해석할 수 있음을 입증하는 내용이 포함되어야 한다. QT 간격 결정 방법과 마찬가지로, 현재 새로운 방법의 밸리데이션에 대해 명확하고 널리 인정된 기준은 없다.

The suitability of automated ECG reading techniques for the assessment of morphological abnormalities has not yet been demonstrated. If a sponsor intends to develop a fully automated approach, without visual assessment for morphological changes, validation studies should include a demonstration that the automated method is capable of reading and interpreting a test set of abnormal ECGs correctly (e.g., abnormalities of T wave morphology, overlapping U waves). As with methods for QT interval determination, there are at present no clear and widely accepted criteria for validation of novel methods.

형태 변화는 간격 측정에 영향을 줄 수 있으므로, 투여 후 발생한 형태 변화가 관찰되면 완전 수동 또는 수동 판정(질문 1.2에 정의된 대로) 기법을 수행하여야 한다. 반대로 형태 변화가 관찰되지 않으면, 이는 밸리데이션된 자동 방법론의 사용을 뒷받침할 것이다.

Because changes in morphology can affect interval measurement, fully manual or manual adjudication (as defined in Question 1.2) techniques should be performed if treatment-emergent changes in morphology are observed. If, on the other hand, no morphology changes are observed, this would support the use of automated methodologies, provided they have been validated.

의뢰자는 QT 간격의 측정 및/또는 분석에 새로운 기술을 어떻게 도입하거나 새로운 방법론을 어떻게 밸리데이션하는가?

How does a sponsor incorporate new technology or validate new methodology into the measurement and/or analysis of the QT interval?

ICH 절차는 특정 분야의 과학이 어느 정도 명확해진 뒤 규제 정책을 결정하는 데 더 적합하다. 일반적으로 ICH 절차는 새로운 기술의 적격성 평가나 밸리데이션에는 적합하지 않다.

The ICH process is better suited to the determination of regulatory policy once the science in a particular area has become more or less clear. In general, it is not well-suited to the qualification or validation of new technology.

ICH E14 가이드라인 2.5.1항 및 2.5.2항은 기존 카트형 심전계와 사람이 결정하는 측정 이외의 방법론에 대해 다소 부정적이다. ICH E14가 발간된 이후, 12유도 연속 기록 장치는 양성 대조가 있는 상황에서 보인 성능 덕분에 공식적인 밸리데이션 절차 없이 철저한 QT 시험에서 카트형 기록기를 대부분 대체하였다. 다른 혁신 기술의 영향은 양성 대조를 포함하는 시험에서 평가할 수 있다. 일부 기술은 양성 대조 없이 다른 기법으로 평가할 수도 있으나, 이는 더 복잡하며 이 Q&A의 범위를 벗어난다.

Sections 2.5.1 and 2.5.2 of the ICH E14 Guideline are rather discouraging about methodology outside conventional carts and human-determined measurements. Since ICH E14 was issued, 12-lead continuous recording devices have largely supplanted cart recorders in thorough QT studies without a formal validation process because of their performance in the context of a positive control. The impact of other innovative technologies can be assessed in studies incorporating a positive control. While some technologies could be assessed using other techniques in the absence of a positive control, this is more complex and beyond the scope of this Q&A.

12유도 연속 기록 장치와 그 밖의 새로운 기술은 후기 단계 임상시험에서 사용할 수 있다. 후기 단계 시험에서는 양성 대조를 사용하지 않지만, 새로운 기술은 다른 시험(예: 철저한 QT 시험)에서 밸리데이션할 수 있다. 철저한 QT 시험을 실시하지 않는 경우, 의뢰자는 그 기술을 밸리데이션하는 대체 방법을 제시할 수 있다.

12-lead continuous recording devices and other new technologies can be used in late phase clinical trials. Even though a positive control is not used in late stage studies, the new technology could be validated in other studies (such as the thorough QT study). In cases where a thorough QT study is not done, a sponsor can provide alternative methods for validating the technology.

ICH E14 가이드라인은 모든 신청에서 Fridericia 보정 및 Bazett 보정으로 보정한 QT 간격을 제출하여야 한다고 명시하는데, 이것이 여전히 필요한가? ICH E14에 명시된 것과 다른, 권장되는 QT 보정 접근법이 있는가?

The ICH E14 Guideline states that QT interval corrected by Fridericia’s and Bazett’s correction should be submitted in all applications; is this still necessary? Is there a recommended approach to QT correction that is different than that specified in ICH E14?

심박수 변화는 재분극(즉, QT 간격)에 대한 약물의 효과에 다양하게 영향을 줄 수 있으며, 특성이 서로 다른 보정 방법이 흔히 적용된다. 아래에 제시한 원칙은 모든 임상시험(철저한 QT 시험 또는 기타 시험)에 적용될 것이다.

Changes in heart rate could variably influence a drug’s effect on repolarisation (i.e., QT interval) and correction methods with different characteristics are often applied. The principles set below would be applicable in all clinical studies (thorough QT or other studies).

성인에서 Bazett 보정은 시험대상자 간 및 시험대상자 내 심박수 차이를 보정하는 방법으로서 열등함이 분명히 밝혀졌다. 따라서 과거의 Bazett 보정 QT 자료와 비교해야 할 불가피한 이유가 없는 한, 모든 신청에서 Bazett 보정을 사용하여 보정한 QT 간격 자료가 더 이상 요구되지 않는다. 대부분의 상황에서 Fridericia 보정 자료를 제시하는 것이 적절할 것이나, 다른 방법이 더 적절할 수도 있다. 권장되는 단일 대체 방법은 없으나(신기술 도입에 관한 Q&A 1.4 참조), 다음과 같은 고려사항이 있다.

In adults, Bazett’s correction has been clearly shown to be an inferior method of correcting for differences in heart rate among and within subjects. Therefore, QT interval data corrected using Bazett’s corrections is no longer warranted in all applications unless there is a compelling reason for a comparison to historical Bazett’s corrected QT data. Presentation of data with a Fridericia’s correction is likely to be appropriate in most situations but other methods could be more appropriate. There is no single recommended alternative (see Q&A 1.4 on Incorporating New Technologies), but the following are some considerations.

• 1. 같은 자료를 QT 보정 모델을 달리하여 분석하면 상충하는 결과가 나올 수 있다. 따라서 비뚤림을 제한하기 위하여 보정 방법, 보정 방법 선택 기준, 보정 방법 구성요소의 근거를 분석 전에 명시하는 것이 중요하다. 모델 선택은 객관적 기준에 근거하고 모수 추정값의 불확실성을 고려하여야 한다. 대체 보정 방법은 주 방법이 사전에 정한 보정 방법 선택 기준을 충족하지 못하는 경우에만 사용하여야 한다.
• 2. 시험대상자 고유의 심박수-QT 동태에 맞춘 개별화 보정은 자료가 드문 경우나, 보정의 근거가 되는 기저 자료가 시험약 투여 중 관찰된 심박수 범위를 적어도 포괄하지 못하는 경우에는 잘 작동하지 않을 가능성이 높다.

• 1. Analyses of the same data using different models for correcting QT can generate discordant results. Therefore, it is important that the method(s) of correction, criteria for the selection of the method of correction, and rationale for the components of the method of correction be specified prior to analysis to limit bias. Model selection ought to be based on objective criteria and consider the uncertainty in parameter estimates. Alternative methods of correction should be used only if the primary method fails the pre-specified criteria for selection of the method of correction.
• 2. Corrections that are individualised to a subject’s unique heart rate QT dynamic are not likely to work well when the data are sparse or when the baseline data upon which the correction is based do not cover at least the heart rate range observed on study drug.

남성과 여성 사이에는 기저 QTc에 차이가 있는 것으로 알려져 있다. 이 차이는 가이던스 초기 판에서 언급되었다. 그러나 E14에서는 성별과 관계없이 이상치를 >450, >480, >500 ms로 범주화하도록 권고한다. 권고에 성별 차이가 없는 이유를 설명해 줄 수 있는가?

There are recognised differences in the baseline QTc between men and women. These were noted in early versions of the guidance. In E14, however, it is recommended that outliers be categorised as >450, >480 and >500 ms, regardless of gender. Can you say why there is no gender difference in the recommendation?

450, 480, 500 ms 범주는 E14 문서가 이상치를 특성화할 때 의뢰자가 사용할 수 있도록 제안하는 값을 말한다. 이전에 남성과 여성에 대해 명시한 수치는 남녀 간에 다를 수 있는 “정상” QTc 값을 가리킨 것이었다. 그러나 이 부분은 최종 문서에 포함되지 않았으며, 그러한 고려사항은 더 긴 지속시간(예: 480, 500 ms)에는 대체로 무관할 것이다. 철저한 QT/QTc 시험은 약물이 QTc 간격을 연장하는 경향을 검토하도록 설계되므로, 남성 또는 여성 건강한 자원자를 대상으로 시험을 실시하는 것이 적절하다.

The 450, 480, and 500 ms categories refer to the values the E14 document suggests sponsors might use in characterising outliers. The numbers previously specified for males and females referred to “normal” QTc values, which may differ for men and women. This section was not included in the final document, however, and such considerations would be largely irrelevant to larger durations (e.g., 480, 500 ms). As the thorough QT/QTc study is designed to examine the propensity of a drug to prolong the QTc interval, it is appropriate to perform the study in male or female healthy volunteers.

철저한 QT 시험에 남녀를 모두 등록하여야 하며, 시험은 각 성별에 대해 독립적인 결론을 내릴 수 있는 검정력을 갖추어야 하는가?

Should we enroll both sexes in a thorough QT study, and does the study need to be powered for independent conclusions about each sex?

사춘기 이후 남성은 일반적으로 사춘기 이전 남성이나 여성보다 심박수 보정 QT 간격이 짧다. 여성은 일반적으로 남성보다 체구가 작으므로 일정한 고정 용량에 대한 노출이 대체로 더 높으며, 약물이 QT를 연장한다면 더 높은 노출 때문에 여성에서 더 많이 연장될 것으로 예상할 수 있다. 노출만으로 설명되지 않는 QT 연장 약물에 대한 반응의 성별 차이가 있는지, 있다면 얼마나 자주 있는지는 정립되지 않았다.

Post-pubertal males have lower heart-rate corrected QT intervals than do pre-pubertal males or females generally. Women are generally smaller than men, so their exposure to a given fixed dose of a drug will generally be higher, and, if a drug prolongs QT, it can be expected to prolong it more in women because of the higher exposure. It is not settled whether and how often there are sex differences in response to QT-prolonging drugs not explained by exposure alone.

철저한 QT 시험은 기본적으로 약물의 QT 효과를 정의하는 보수적인 주 목적을 사용하여 건강한 집단에서 수행하는 임상약리시험으로 의도된 것이다. 연령, 동반질환, 성별 등의 요인으로 정의한 하위집단에서 다양한 기저 인구학적 변수 중 어느 것이 노출로 설명되지 않는 큰 QT 반응 차이를 가져올 가능성은 낮다.

The thorough QT study is primarily intended to act as a clinical pharmacology study in a healthy population using a conservative primary objective defining the drug’s effect on QT. It is unlikely that any of a variety of baseline demographic parameters would introduce a large difference in QT response to a drug in subpopulations defined by factors such as age, co-morbidity, and gender that is not explained by exposure.

철저한 QT 시험에 남성과 여성을 모두 포함하는 것은 장려되지만 필수는 아니다. 성별 차이에 대한 근거나 기전적 이론이 있는 경우, 성별에 따른 농도-반응 관계(CRR) 분석은 QT/QTc 간격에 대한 약물의 효과를 연구하는 데 도움이 될 수 있다. 그러나 철저한 QT 시험의 주 분석은 통합 집단에 대해 검정력을 갖추고 수행하여야 한다. 주 분석이 음성이고 성별 차이를 시사하는 다른 근거가 없으면, 성별 하위집단 분석은 기대되지 않는다.

It is encouraged, but not mandatory, to include both men and women in the thorough QT study. Analyses of Concentration-Response Relationship (CRR) by sex can be helpful for studying the effect of the drug on QT/QTc interval in cases where there is evidence or mechanistic theory for a gender difference. However, the primary analysis of a thorough QT study should be powered and conducted on the pooled population. If the primary analysis is negative and if there is no other evidence suggesting gender differences, subgroup analysis by sex is not expected.

ICH E14 가이드라인은 분석 감도의 중요성을 강조하고 양성 대조의 사용을 권고한다. 음성인 철저한 QT/QTc 시험을 수용하려면, QT 연장 효과가 알려진 양성 대조를 사용하여 그 시험에서 분석 감도를 확립하여야 한다. 철저한 QT 시험에서 양성 대조의 적절성을 어떻게 평가하는지 명확히 해 주기 바란다.

The ICH E14 Guideline emphasises the importance of assay sensitivity and recommends the use of a positive control. In order to accept a negative thorough QT/QTc study, assay sensitivity should be established in the study by use of a positive control with a known QT-prolonging effect. Please clarify how to assess the adequacy of the positive control in the thorough QT study.

시험에서 양성 대조는 관심 있는 시험 평가변수, 이 경우 약 5 ms의 QT 연장을 검출하는 시험의 능력(“분석 감도”)을 검증하는 데 사용한다. 시험이 대조약에 의한 그러한 QT 연장을 검출할 수 있다면, 시험약에서 그 정도 크기의 QT 효과가 없다는 결과는 시험약이 실제로 규제상 우려되는 정도로 QT 간격을 연장하지 않는다는 근거가 된다. 그러한 분석 감도를 보장하려면 두 가지 조건이 필요하다.

The positive control in a study is used to test the study’s ability (its “assay sensitivity”) to detect the study endpoint of interest, in this case QT prolongation by about 5 ms. If the study is able to detect such QT prolongation by the control, then a finding of no QT effect of that size for the test drug will constitute evidence that the test drug does not in fact prolong the QT interval by the amount of regulatory concern. There are two conditions required for ensuring such assay sensitivity:

• 1. 양성 대조는 QTc의 유의한 증가를 보여야 한다. 즉, 단측 95% 신뢰구간(CI)의 하한이 0 ms를 넘어야 한다. 이는 시험이 QTc 증가를 검출할 수 있음을 보여 주며, 이 결론은 시험약의 음성 결과가 의미 있다고 결론짓는 데 필수적이다.
• 2. 시험은 약 5 ms(규제상 우려되는 QTc 역치)의 효과가 있다면 이를 검출할 수 있어야 한다. 따라서 양성 대조 효과의 크기가 특히 중요하다. 이를 위하여 적어도 두 가지 접근법이 있다. a. 5 ms를 초과하는 효과(즉, 단측 95% CI 하한 >5 ms)를 보이는 양성 대조를 사용한다. 이 접근법은 많은 규제 사례에서 유용한 것으로 입증되었다. 그러나 양성 대조의 효과가 너무 크면 5 ms QTc 연장을 검출하는 시험의 능력에 의문이 제기될 수 있다. 이 경우 규제상 우려 역치에 가까운 효과를 검출할 수 있는지 확인하기 위하여 최대 효과 시점이 아닌 다른 시점에서 양성 대조의 효과를 검토할 수 있다.
• b. 5 ms에 가까운 효과(위약과의 최대 평균 차이 점추정값이 5 ms에 가깝고 단측 95% CI 하한 >0)를 보이는 양성 대조를 사용한다. 효과가 더 작은 양성 대조를 사용할 때에는 그 약물의 통상적 효과에 대해 상당히 정밀한 추정값을 확보하는 것이 매우 중요할 것이다.

• 1. The positive control should show a significant increase in QTc; i.e., the lower bound of the one-sided 95% Confidence Interval (CI) must be above 0 ms. This shows that the trial is capable of detecting an increase in QTc, a conclusion that is essential to concluding that a negative finding for the test drug is meaningful;
• 2. The study should be able to detect an effect of about 5 ms (the QTc threshold of regulatory concern) if it is present. Therefore, the size of the effect of the positive control is of particular relevance. With this aim, there are at least two approaches: a. To use a positive control showing an effect of greater than 5 ms (i.e., lower bound of a one-sided 95% CI >5 ms). This approach has been proven to be useful in many regulatory cases. However, if the positive control has too large an effect, the study’s ability to detect a 5 ms QTc prolongation might be questioned. In this situation, the effect of the positive control could be examined at times other than the peak effect to determine whether an effect close to the threshold of regulatory concern can be detected;
• b. To use a positive control with an effect close to 5 ms (point estimate of the maximum mean difference with placebo close to 5 ms, with a one-sided 95% CI lower bound >0). In using positive controls with smaller effects it would be very important to have a reasonably precise estimate of the drug’s usual effect.

중요한 것은, 어떤 접근법을 사용하든 양성 대조의 효과(최대 효과의 크기와 시간 경과)가 그 통상적 효과와 상당히 유사하여야 한다는 점이다. QTc의 과소추정을 시사하는 자료는 분석 감도에 의문을 제기하여 철저한 QT 시험 결과의 해석 가능성을 위태롭게 할 수 있다.

Importantly, whatever approach is used, the effect of the positive control (magnitude of peak and time course) should be reasonably similar to its usual effect. Data suggesting an underestimation of QTc might question the assay sensitivity, thus jeopardising the interpretability of the thorough QT study results.

철저한 QT 시험에서 양성 대조를 눈가림할 필요성에 대해 명확히 해 주기 바란다.

Please clarify the need for blinding the positive control in the thorough QT study.

질문 1.2에 기술된 대로 심전도 판독을 눈가림 방식으로 수행하고, 규정된 시험 절차가 균일하게 준수되도록 시험을 신중하게 설계한다면, 이중눈가림 양성 대조의 사용은 필수적이지 않은 것으로 보인다. 이는 시험약과 위약의 투여, 채혈, 심전도 자료 수집에 적용하는 계획서와 같은 계획서를 양성 대조 투여 시에도 사용하여야 한다는 뜻이다. 이것이 양성 대조와 다른 투여군의 투여 기간 등 시험의 다른 측면까지 동일하여야 한다는 뜻은 아니다. 양성 대조를 눈가림하는 경우, 일반적인 방법으로는 이중 위약(double-dummy) 기법과 과캡슐화(over-encapsulation)가 있다.

The use of a double-blinded positive control does not appear to be essential, provided that the reading of ECGs is performed in a blinded manner as described in Question 1.2 and the study is carefully designed to ensure that specified study procedures are followed uniformly. This means that the same protocol for administering the test drug and placebo, taking blood samples and collecting the ECG data should also be used when giving the positive control. This does not mean that other aspects of the study, such as the duration of treatment with the positive control and the other treatment groups, would be identical. If blinding of the positive control is performed, common methods include the use of double-dummy techniques and over-encapsulation.

ICH E14에서 교차 시험에 대해 권장하는 분석 지표는 수집 기간 동안 약물과 위약 간 시점 일치 평균 차이(기저치 보정)의 최댓값이다. 위약 대조 평행 설계 시험(즉, 각 환자에 대응하는 위약값이 없는 경우)에서 자료를 수집할 때 QT/QTc 간격에 대한 약물의 효과를 평가하는 가장 적절한 지표를 논의해 주기 바란다.

In ICH E14, the recommended metric to analyse for a cross-over study is the largest time-matched mean difference between the drug and placebo (baseline-adjusted) over the collection period. Please discuss the most appropriate metric to assess a drug’s effect on QT/QTc interval when the data are collected in a placebo-controlled parallel design study (i.e., when there is no corresponding placebo value for each patient).

시험 설계와 관계없이 “약물과 위약 간 시점 일치 평균 차이(기저치 보정)의 최댓값”은 다음과 같이 구한다. 각 시점에서 약물의 평균 QTc(즉, 시험 집단 전체의 평균)를 위약의 평균 QTc(시험 집단 전체의 평균)와 비교한다. “약물과 위약 간 시점 일치 평균 차이의 최댓값”은 모든 시점에서의 이 차이 가운데 가장 큰 값이다.

Regardless of the study design, “the largest time-matched mean difference between drug and placebo (baseline-adjusted)” is determined as follows: The mean QTc for the drug (i.e., averaged across the study population) is compared to the mean QTc for placebo (averaged across the study population) at each time point. The “largest time-matched mean difference between drug and placebo” is the largest of these differences at any time point.

ICH E14의 “기저치 보정”이라는 용어는 통계 분석에서 기저 자료를 고려한다는 뜻이다.

The term “baseline-adjusted” in ICH E14 implies that the baseline data are taken into account in the statistical analysis.

교차 설계 시험과 평행 설계 시험 간 기저치 평가의 차이는 질문 4.2에서 논의한다.

Differences in baseline assessment between cross-over and parallel design studies are discussed in Question 4.2.

교차 설계 및 평행 설계 철저한 QT 시험에서 기저치 측정의 필요성과, 필요한 경우 이를 어떻게 수집하여야 하는지 논의해 주기 바란다.

Please discuss the need for baseline measurements, and when needed, how they should be collected, for cross-over and parallel design thorough QT studies.

기저치 측정에 대한 보정은 이월 효과 검출, 시험대상자 간 차이의 영향 감소, 음식으로 인한 효과와 같은 일중 효과의 반영 등 여러 목적에 유용할 수 있다. 기저치 보정에 단일한 최선의 접근법은 없으나, 계획한 모든 기저치 계산은 임상시험계획서에 사전에 정의하여야 한다. 흔히 두 종류의 기저치가 사용된다. “시점 일치” 기저치(투여 시작 전날, 투여일과 정확히 같은 시점에 측정)와 “투여 전” 기저치(투여 직전에 측정)이다. “투여 전” 기저치는 시험대상자 간 차이의 보정에는 사용하지만 일중 효과의 보정에는 사용하지 않는다. 기저치의 선택은 시험이 평행 설계인지 교차 설계인지에 따라 달라진다.

Adjustment for baseline measurements is potentially useful for several purposes, including detection of carry-over effects, reducing the influence of inter-subject differences and accounting for diurnal effects such as those due to food. There is no single best approach for baseline adjustment, but all planned baseline computations should be prospectively defined in the clinical trial protocol. Two kinds of baseline are commonly used: “time-matched” baseline (taken at exactly the same time-points on the day prior to the beginning of treatment as on the treatment day) and "pre-dose" baseline (taken shortly prior to dosing). The “pre-dose” baseline is used for adjustment for inter-subject differences but not for diurnal effects. The choice of baseline is influenced by whether the study is parallel or cross-over.

평행군 시험에서 시점 일치 기저치는 투여 전 기저치로는 검출되지 않을 시험대상자 간 일중 패턴의 차이를 검출할 수 있게 한다. 평행 시험에서 “시점 일치” 기저치 측정일을 두는 경우, 이상적으로는 시험 시작 전날이어야 한다.

For a parallel-group study a time-matched baseline allows the detection of differences in diurnal patterns between subjects that would not be detected by a predose baseline. In a parallel study a “time-matched” baseline day, if performed, would ideally occur on the day before the start of the study.

반면 교차 시험에서는 시점 일치 약물-위약 QT/QTc 효과 차이를 평가할 때 시험대상자 및 시험 특이적 일중 변동에 대한 보정이 설계상 내재되어 있으므로, 시점 일치 기저치가 대개 필요하지 않다. 따라서 교차 시험에는 대개 “투여 전” 기저치로 충분하다.

In contrast, in a cross-over study a time-matched baseline is usually not necessary because adjustments for subject- and study-specific diurnal variation are implicit by design in the assessment of time-matched drug-placebo differences in QT/QTc effect. The “pre-dose” baseline is therefore usually adequate for cross-over studies.

기저치 및 이후 시점에서 각 명목 시점 전후 몇 분 이내에 반복 심전도 측정값(예: 약 3회 심전도의 변수 평균)을 얻으면 QT/QTc 효과 변화 추정값의 정밀도가 높아질 것이다.

Obtaining replicate ECG measurements (for example, the average of the parameters from about 3 ECGs) within several minutes of each nominal time point at baseline and at subsequent times will increase the precision of the estimated changes in QT/QTc effect.

ICH E14 가이드라인은 (3.2.3항, 10쪽에서) 약물 농도와 QT/QTc 간격 변화의 관계 분석이 활발히 연구되고 있다고 명시한다. 이 연구를 통해 의약품 개발 중 농도-반응 모델링에 대한 합리적인 접근법이 도출되었는가? 농도-반응 관계 평가는 QTc 자료의 해석에 어떻게 지침이 될 수 있는가?

The ICH E14 Guideline states (in Section 3.2.3, page 10) that analysis of the relationship between drug concentration and QT/QTc interval changes is under active investigation. Has this investigation yielded a reasonable approach to concentration-response modeling during drug development? How can assessment of the concentration-response relationship guide the interpretation of QTc data?

모든 용량에 걸친 모든 관련 자료를 사용하여 약물이 QTc에 영향을 줄 가능성을 특성화하는 농도-반응 분석은, 약물의 위험을 분류하는 결정의 주된 근거로서 시점별 분석 또는 교집합-합집합 검정(intersection-union test)을 대체할 수 있다. 어느 경우든 이 결과는 QT 연장 위험에 대한 증거 전체(totality of evidence) 평가의 중요한 구성요소이다. QT 연장 위험의 전반적 평가에는 비임상 자료, QT 연장의 시간 경과, QT 연장의 크기, 이상치의 범주형 분석, 그리고 잠재적 부정맥 유발 효과의 신호가 될 수 있는 환자의 특정 이상사례가 포함된다.

Concentration-response analysis, in which all relevant data across all doses are used to characterise the potential for a drug to influence QTc, can serve as an alternative to the by-time-point analysis or intersection-union test as the primary basis for decisions to classify the risk of a drug. In either case this result is an important component of the totality of evidence assessment of the risk of QT prolongation. The overall assessment of risk of QT prolongation includes nonclinical data, the time course of QT prolongation, the magnitude of QT prolongation, categorical analyses of outliers, and certain adverse events in patients that can signal potential proarrhythmic effects.

농도-반응 자료 분석에는 기술적 약력학(PD) 모델(예: 선형 또는 Emax 모델), 또는 약동학(PK) 모델(용량-농도-반응)과 PD 모델을 연결하는 경험적 모델 등 여러 유형의 모델이 있다. 같은 자료에 대해 기본 가정이 서로 다른 모델을 사용한 농도-반응 분석은 상충하는 결과를 낼 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 비뚤림을 제한하기 위하여 모델링 방법과 가정, 모델 선택 기준, 모델 구성요소의 근거, 시험 간 자료 통합 가능성을 분석 전에 명시하는 것이 중요하다. 가능한 경우 항상 약리학적 지식에 근거하여 모델 특성(예: 구조 모델, 객관적 기준, 적합도)을 사전에 명시하는 것이 권장된다. 때로는 QT 효과가 혈장 농도의 직접적인 함수가 아니다.

There are many different types of models for the analysis of concentration-response data, including descriptive pharmacodynamic (PD) models (e.g., linear or Emax models), or empirical models that link pharmacokinetic (PK) models (dose-concentration-response) with PD models. It is recognised that concentration-response analyses of the same data using models with different underlying assumptions can generate discordant results. Therefore, it is important that the modeling methods and assumptions, criteria for model selection, rationale for model components, and potential for pooling of data across studies be specified prior to analysis to limit bias. Prospective specification of model characteristics (e.g., structural model, objective criteria, goodness of fit) based on knowledge of the pharmacology is recommended whenever possible. On occasion, the QT effect is not a direct function of plasma concentration.

예를 들어 단백질 합성 또는 수송(trafficking)의 변화로 QT 연장을 일으키는 약물이나 심근 조직에 축적되는 약물은 이력현상(hysteresis)을 보일 수 있다. 모델 가정, 이력현상(시점별 자료 도표 및 이력현상 루프 도표), 적합도에 대한 검토는 문서화하여야 한다. 둘 이상의 분자 실체(여러 약물 또는 모화합물과 대사체)가 QTc 효과에 기여하는 경우에는 농도-반응 분석이 까다로울 수 있다.

For example, drugs that cause QT prolongation as a result of changes in protein synthesis or trafficking or drugs with accumulation into myocardial tissues might demonstrate hysteresis. Testing for model assumptions, hysteresis (a plot of data by-time point and a hysteresis loop plot), and goodness of fit should be documented. Concentration-response analysis can be challenging when more than one molecular entity-multiple drugs or parent plus metabolites-contributes to the QTc effect.

• 치료 용량: 제3상 시험에서 평가한 용량 또는 제품 표시기재에서 권장하는 용량
• 임상 노출: 최대 치료 용량과 관련된 항정상태 최고농도 평균(C_max,ss)
• 높은 임상 노출: C_max,ss를 증가시키는 효과가 가장 큰 내인성 또는 외인성 요인(예: 장기 장애, 약물-약물 상호작용, 음식 영향 등)이 있는 상태에서 최대 치료 용량을 투여할 때 도달하는 노출(C_max,ss)
• 초치료 용량: 높은 임상 시나리오를 초과하는 노출(평균 C_max)을 제공하는 용량

• Therapeutic dose: dose evaluated in Phase 3 trial or recommended in product labeling
• Clinical exposure: mean steady state maximum concentration (C_max,ss) associated with the maximum therapeutic dose
• High clinical exposure: exposure (C_max,ss) achieved when the maximum therapeutic dose is administered in the presence of the intrinsic or extrinsic factor (e.g. organ impairment, drug-drug interaction, food effect, etc.) that has the largest effect on increasing C_max,ss
• Supratherapeutic dose: dose that provides exposures (mean C_max) exceeding the high clinical scenario

농도-반응 자료는 전용 QT 시험에서 얻을 필요가 없고 단일 시험에서 얻을 필요도 없으나, 새롭고 중요한 고려사항이 몇 가지 있다.

Concentration-response data need not come from a dedicated QT study, nor even a single study, but there are several new and important considerations.

교집합-합집합 검정과 농도-반응 분석은 모두 약물 투여가 QTc 간격에 미치는 최대 영향을 추정할 수 있으나, 같은 가설을 검정하는 데 사용되는 것은 아니다. 위에서 언급한 바와 같이, QT 연장의 시간 경과를 검토하는 것이 중요하다. 그러나 농도-반응 분석을 위해 설계된 시험이 각 시점의 QT 연장 크기를 평가할 검정력을 갖추지 않았다면, 그 시험에서 시점별 분석(교집합-합집합 검정 또는 점추정값과 신뢰구간)에 근거한 가설 검정은 적절하지 않다.

Both the intersection-union test and the concentration-response analysis can estimate the maximum effect of a drug treatment on the QTc interval, but they are not used to test the same hypothesis. As mentioned above, inspection of the time course of QT prolongation is important. However, hypothesis testing based on a by-time point analysis (intersection-union test or point estimate and confidence intervals) is inappropriate in studies designed for a concentration-response analysis, if not powered to assess the magnitude of QT prolongation for each time point.

농도-반응 분석을 약물의 위험을 분류하는 결정의 주된 근거로 사용할 때, 이후 약물 개발 단계에서 확대된 심전도 안전성 평가가 필요하지 않다고 결론 내리려면, 노출-반응 분석으로 추정한 약물 투여의 QTc 영향에 대한 양측 90% 신뢰구간의 상한이 임상적으로 관련된 최고 노출에서 <10 ms이어야 한다. (ICH E14 2.2.4항 및 Q&A #7 참조).

When using a concentration-response analysis as the primary basis for decisions to classify the risk of a drug, the upper bound of the two-sided 90% confidence interval for the QTc effect of a drug treatment as estimated by exposure-response analysis should be <10 ms at the highest clinically relevant exposure to conclude that an expanded ECG safety evaluation during later stages of drug development is not needed. (See ICH E14, Section 2.2.4 and Q&A #7).

농도-반응 분석은 규제 의사결정의 근거로 쓰이는 것 외에도, 아래에 열거한 여러 상황에서 그 유용성이 확립되었다.

In addition to serving as the basis for regulatory decision-making, concentration-response analysis has established its utility in several settings enumerated below.

농도-반응 관계를 이해하면 직접 시험하지 않은 용량, 투여 요법, 투여 경로 또는 제형의 QT 영향을 예측하는 데 도움이 될 수 있다. 시험한 농도 범위 안에서의 내삽은 그 범위를 넘는 외삽보다 신뢰성이 높다.

An understanding of the concentration-response relationship can help predict the QT effects of doses, dosing regimens, routes of administration, or formulations that were not studied directly. Interpolation within the range of concentrations studied is more reliable than extrapolation above the range.

농도-반응 관계를 이해하면 내적 요인(예: 사이토크롬 P450 동종효소 상태) 또는 외적 요인(예: 약물-약물 PK 상호작용)의 영향을 예측하는 데 도움이 될 수 있으며, 이는 후기 단계 시험의 선정기준이나 용량 조절에 영향을 줄 수 있다.

Understanding the concentration-response relationship can help predict the effects of intrinsic (e.g., cytochrome P450 isoenzyme status) or extrinsic (e.g., drug-drug PK interactions) factors, possibly affecting inclusion criteria or dosing adjustments in later phase studies.

철저한 QT 시험이나, 5.1에 기술된 바와 같이 전용 시험에 필요한 것과 유사한 품질관리를 충족하는 농도-QTc 분석이 실행 가능하지 않을 때, 비임상 및 임상 QT/QTc 통합 위험 평가가 특히 유용할 수 있다. 이러한 상황은 위약 대조 비교가 가능하지 않은 경우, 안전성 고려사항 때문에 높은 임상 노출을 얻기 위한 치료용량 초과 용량을 투여할 수 없는 경우, 및/또는 안전성 또는 내약성 때문에 건강한 시험대상자에게 해당 제품을 사용할 수 없는 경우에 발생할 수 있다. 위약과 건강한 시험대상자 투여를 포함하는 설계 요소는 변동성을 줄이는 데 도움이 되지만, 그러한 요소가 없다고 해서 해석이 불가능한 것은 아니다.

An integrated nonclinical and clinical QT/QTc risk assessment can be particularly valuable when a thorough QT study or concentration-QTc analysis meeting similar quality control as needed for a dedicated study as described in 5.1 is not feasible. This situation can arise under scenarios where a placebo-controlled comparison is not possible; safety considerations preclude administering supratherapeutic doses to obtain high clinical exposures and/or safety or tolerability prohibit the use of the product in healthy participants. The design elements that include placebo and healthy participant dosing assist in decreasing variability, but their absence does not preclude interpretation.

비임상 및 임상 QT/QTc 통합 위험 평가에는 다음이 포함되어야 한다.

The integrated nonclinical and clinical QT/QTc risk assessment should include:

QT/QTc 통합 위험 평가는 QTc의 정확한 산출에 영향을 줄 수 있는 교란적 심박수 영향이 있는 약물에도 특히 유용할 수 있다. 이러한 상황에서는 비임상 시험에서 심박수 변화를 통제(예: 페이싱)하거나 보정하는 고급 방법론 및/또는 목표 환자군에서 QTc 평가를 수행하는 것이 유익할 수 있다. 반복 투여 시 변시성 효과에 대한 내성이 생기면, 약물로 인한 심박수 변화가 QTc 평가에 미치는 교란 영향을 피하거나 최소화하기 위해 상향 적정 요법을 사용할 수 있는 경우도 있다.

An integrated QT/QTc risk assessment can also be particularly valuable for drugs with confounding heart rate effects that could impact accurate determination of the QTc. Advanced methodologies for controlling (e.g., pacing) or correcting for heart rate changes in the nonclinical studies and/or conducting QTc assessments in the intended patient population might be informative in this situation. If tolerance to the chronotropic effect develops with repeat dosing, upward titration regimens can sometimes be employed to avoid or minimise the confounding effects of drug-induced heart rate changes on the QTc assessment.

품목허가 신청 시점에 비임상 및 임상 QT/QTc 통합 평가 결과에 근거한 증거의 총체성(totality of evidence) 논거를 제시할 수 있다. 다음 기준을 충족하는 약물은 재분극 지연으로 인한 부정맥 유발 효과의 가능성이 낮은 것으로 간주될 것이다.

A totality of evidence argument based on the results of an integrated nonclinical and clinical QT/QTc assessment could be made at the time of marketing application. A drug that meets the following criteria would be considered to have a low likelihood of proarrhythmic effects due to delayed repolarisation:

타당성이 입증되는 경우, ΔQTc에 대한 추정 최대 영향의 양측 90% 신뢰구간 상한이 10 ms 이상인 약물에 대해서도 재분극 지연으로 인한 부정맥 유발 효과의 가능성이 낮다는 증거의 총체성 논거를 여전히 제시할 수 있다. 이 판단은 임상 자료(예: 추정 ΔQTc 평균값 및 상한값, 농도-ΔQTc 관계가 있다면 그 기울기)와 비임상 자료(예: 해당되는 경우 임상시험용 의약품의 hERG 안전역과 낮은 위험을 정의하는 역치 간의 차이)의 품질과 세부 내용에 따라 달라질 것이다.

When justified, a totality of evidence argument for a drug to have a low likelihood of proarrhythmic effects due to delayed repolarisation could still be made for a drug that has an upper bound of the two-sided 90% confidence interval around the estimated maximal effect on ΔQTc of 10 ms or more. The determination will depend on the quality and details of the clinical data (e.g., estimated ΔQTc mean and upper bound values, slope of any concentration-ΔQTc relationship) and nonclinical data (e.g., difference between the hERG safety margin, as applicable, for the investigational drug and the threshold for defining low risk).

비임상 시험이 낮은 위험을 보이지 않는 경우(또는 수행되지 않은 경우), 양성 대조가 없는 상태에서 영향이 없다고 결론 내리기를 주저하게 된다. 그러나 ΔQTc에 대한 추정 최대 영향의 양측 90% 신뢰구간 상한이 10 ms 미만이면, 해당 투여가 20 ms만큼 큰 실제 평균 영향을 가질 가능성은 낮다.

If nonclinical studies do not show low risk (or are not performed), there is reluctance to conclude a lack of an effect in an absence of a positive control; however, if the upper bound of the two-sided 90% confidence interval around the estimated maximal effect on ΔQTc is less than 10 ms, the treatment is unlikely to have an actual mean effect as large as 20 ms.

일반적으로, 구성 약물이 ICH E14에 기술된 철저한 QT/QTc 시험에서 관련 영향이 없음이 입증되었다면, 둘 이상의 약물 조합에 철저한 QT/QTc 시험이나 후기 단계 집중 모니터링이 필요할 가능성은 낮다.

In general, combinations of two or more drugs are unlikely to need a thorough QT/QTc study or intensive late stage monitoring, if the component drugs have been demonstrated to lack relevant effects in thorough QT/QTc studies as described in ICH E14.

하나 이상의 구성 약물이 QT/QTc 간격에 대한 영향에 관해 개별적으로 특성분석되지 않았다면, 조합으로 또는 개별적으로 평가할 수 있다.

If one or more of the component drugs have not been individually characterised for effects on the QT/QTc interval, they may be evaluated in combination or independently.

ICH S7B Q&A 1.4의 a에 기술된 단일클론항체 및 대형 표적 단백질을 포함한 특정 모달리티의 경우, hERG 채널과의 상호작용을 통해 심실 재분극 지연을 유발할 가능성은 낮다. 이러한 상황에서는 작용기전상의 고려사항 또는 임상시험이나 비임상 시험의 자료가 부정맥 유발 위험 가능성을 시사하지 않는 한, 철저한 QT/QTc 시험은 필요하지 않다.

For certain modalities, including monoclonal antibodies and large targeted proteins as described in ICH S7B Q&A 1.4 part a, the potential to induce delayed ventricular repolarisation via interaction with the hERG channel is not likely. In these circumstances, a thorough QT/QTc study is not necessary, unless the potential for proarrhythmic risk is suggested by mechanistic considerations or data from clinical or non-clinical studies.

철저한 QT 시험의 목적은 약물이 심실 재분극(QT 간격)에 미치는 영향을 특성분석하는 것이다. 철저한 QT 시험의 목적은 목표 집단에서 염전성 심실빈맥(TdP)의 위험을 평가하는 것이 아니라, 위험을 평가하기 위해 추가 자료가 필요한지를 결정하는 것이다. 규제상 관심 역치를 넘는 QT 연장 소견(양성 철저한 QT 시험)이 나오면 후기 단계 시험에서 추가적인 심전도 추적이 필요할 수 있다. 추적의 범위는 추정된 연장의 크기와 그 연장이 나타나는 용량 및 농도에 따라 영향을 받을 것이다. 임상시험에서 나타날 것으로 예상되는 농도에서 연장이 상당하다면, 이후 시험에서 환자를 보호하고 현저한 QT 연장의 빈도에 관한 추가 정보를 얻는 것이 중요하다.

The purpose of a thorough QT study is to characterise the effect of the drug on ventricular repolarisation (QT interval). It is not the purpose of the thorough QT study to assess the risk of Torsade de Pointes (TdP) in the target population, but rather to determine whether further data are warranted to assess risk. A finding of QT prolongation above the regulatory threshold of interest (a positive thorough QT study) might call for further electrocardiographic follow up in late phase studies. The extent of the follow up would be affected by the magnitude of the estimated prolongation at doses and concentrations at which this occurs. If prolongation is substantial at concentrations expected to occur in clinical studies, it is important to protect patients in later trials and to obtain further information on the frequency of marked QT prolongation.

치료 노출과 유의한 심전도 간격 변화를 일으키는 노출 사이에 큰 안전역이 있는 일부 경우에는 집중적인 심전도 추적 전략이 필요하지 않을 수 있다.

In some cases in which there is a large margin of safety between therapeutic exposures and the exposures that result in significant ECG interval changes, an intensive ECG follow-up strategy might not be warranted.

후기 단계 시험에서 권장되는 모니터링 및 평가의 강도는 다음에 따라 달라질 것이다.

The recommended intensity of the monitoring and assessment in late-stage trials will depend on:

다음 예시는 철저한 QT 시험 또는 초기 임상시험의 결과에 따라 권장되는 심전도 조사의 범위를 설명한다. 이 범위는 위의 A-F와 같은 다른 요인에 따라 조정될 수 있다.

The following examples delineate the scope of recommended ECG investigations based on outcome of the thorough QT study or early clinical studies. These could be modified by other factors such as A-F above.

의뢰자는 3상 프로그램을 시작하기 전에 이러한 접근법을 관련 규제기관과 논의할 것이 권장된다.

The sponsor is encouraged to discuss these approaches with the relevant regulatory agency(ies) prior to initiation of the Phase 3 program.

ICH S7B는 적용 범위에서 사람에게 사용하는 신규 화학물질을 언급한다. ICH E14의 적용 범위를 충분히 인식하여, 모달리티별로 심실 재분극 지연 가능성을 다루기 위한 가장 유익한 비임상 시험 전략을 결정하는 데 도움이 되는 요인을 제시한다(ICH S7B Q&A 1.4 참조). 따라서 ICH S7B와 그 Q&A(2026년 6월자)의 원칙은 모든 모달리티에 적용 가능한 것으로 볼 수 있다. 이 가이드라인은 ICH S7A, ICH M3, ICH S6, ICH S9 및 향후의 모달리티별 가이드라인(예: ICH S13)과 함께 읽어야 한다.

ICH S7B refers to new chemical entities for human use in the scope. In full recognition of the scope of ICH E14, factors that assist in the determination of the most informative nonclinical testing strategy to address the potential for delayed ventricular repolarisation for modalities are provided (see ICH S7B Q&A 1.4). Hence the principles in ICH S7B through its Q&A (date June 2026) can be considered applicable to all modalities. This Guideline should be read in conjunction with ICH S7A, ICH M3, ICH S6, ICH S9 and any future modality-specific Guidelines (e.g., ICH S13).

ICH S7B 가이드라인은 심실 재분극 지연 및 QT 간격 연장의 위험을 평가하기 위한 비임상 전략을 기술한다(2.3항). TdP 발생에 대한 기전적 이해와 새로운 유형의 시험의 등장으로 비임상 시험에서 TdP 위험을 평가할 정보를 더 많이 얻을 수 있게 되었다.

The ICH S7B Guideline describes a nonclinical strategy for assessing risk of delayed ventricular repolarisation and QT interval prolongation (Section 2.3). A mechanistic understanding of the development of TdP and the emergence of new types of assays have made it possible to obtain more information to assess TdP risk from nonclinical assays.

비임상 조사는 최초 사람 대상 임상시험의 계획과 해석을 뒷받침하는 것 외에도, 임상 자료를 이용할 수 있는 이후 개발 단계에서 TdP에 대한 통합 위험 평가에 기여할 수 있다. 다음은 ICH E14 Q&A 5.1 및 6.1에 기술된 바와 같이 시험관내 자료와 생체내 QT 자료를 포함한 비임상 통합 위험 평가를 임상 QT 자료와 함께 사용할 때 고려할 사항이다. hERG 시험 또는 생체내 QT 시험을 대체할 수 있도록 적격성이 평가된 대체 시험(예: 시험관내, 생체외 또는 인실리코)을 고려할 수 있다(ICH S7B Q&A 1.5 참조).

In addition to supporting the planning and interpretation of First-in-Human clinical studies, nonclinical investigations can also contribute to an integrated risk assessment for TdP in later stages of development when clinical data are available. The following are points to consider when using an integrated nonclinical risk assessment including in vitro data and in vivo QT data in combination with clinical QT data as described in ICH E14 Q&As 5.1 & 6.1. Consideration can be given to alternative assays (e.g., in vitro, ex vivo, or in silico) that are qualified to replace the hERG assay or in vivo QT study (see ICH S7B Q&A 1.5).

TdP 위험이 낮은 약물은 (1) 시험관내 hERG 시험(자세한 내용은 ICH S7B Q&A 1.3 참조) 또는 적격성이 평가된 대체 시험(자세한 내용은 ICH S7B Q&A 1.5 참조)에서 음성 소견을 보이고, (2) 모화합물 및 주요 사람 대사체의 임상 노출을 초과하는 노출에서 수행한 충분한 민감도의 생체내 QT 평가 또는 적격성이 평가된 대체 시험에서 QTc 연장을 보이지 않을 것으로 예상된다. 시험관내 시험이 유익하지 않거나 실행 가능하지 않은 경우에는 과학적 타당성을 제시하여야 한다(ICH S7B Q&A 1.4 참조).

A drug with low TdP risk would be expected to have (1) a negative finding in an in vitro hERG assay (see ICH S7B Q&A 1.3 for additional details) or in a qualified alternative assay (see ICH S7B Q&A 1.5 for additional details); and (2) no QTc prolongation in an in vivo QT assessment or qualified alternative assay of sufficient sensitivity conducted at exposures of parent compound and major human metabolites that exceed clinical exposures. A scientific justification should be provided in case the in vitro assay is not informative or feasible (see ICH S7B Q&A 1.4).

대사체나 심박수 변화와 같이 비임상 시험의 해석을 교란하거나 제한할 수 있는 요인이 있으면, 이러한 특정 문제를 다루기 위해 ICH S7B(2.3.5항)에 기술된 후속 시험을 수행할 수 있다.

When there are factors that can confound or limit the interpretation of the nonclinical studies, such as metabolites and heart rate changes, follow-up studies as described by ICH S7B (Section 2.3.5) can be performed to address these specific issues.

비임상 통합 위험 평가에 포함된 시험 중 어느 하나라도 임상 노출에서 영향을 시사하면, 그 약물은 심실 재분극에 영향을 줄 위험이 있다. 이 시나리오에서 약물의 TdP 위험은 추가적인 재분극 전류(예: IKs)의 차단, 내향 전류(예: 나트륨 전류 및 L형 칼슘 전류)의 차단, 이온 채널 단백질이 세포질 부위에서 표면 막으로 이동하는 과정(trafficking)에 대한 영향, 이온 채널 활성을 지닌 대사체, 이온 채널 비매개 QT 연장과 같은 여러 다른 요인의 영향을 받을 수 있다. 기전을 더 탐색하고 TdP 위험을 평가하기 위해 후속 시험(ICH S7B 2.3.5항)을 수행할 수 있다.

If any of the assays included in the integrated nonclinical risk assessment suggest an effect at clinical exposures, the drug has a risk of interfering with ventricular repolarisation. Under this scenario, the drug’s TdP risk could be affected by various other factors, such as blocking of additional repolarisation currents (e.g., IKs), blocking of inward currents (e.g., sodium and L-type calcium currents), effects on the trafficking of ion channel proteins from cytoplasmic sites to the surface membrane, metabolites with ion channel activities, and non-ion channel mediated QT prolongation. Follow-up studies (ICH S7B Section 2.3.5) could be performed to further explore the mechanisms and assess the TdP risk.

해당되는 경우, 추가 이온 채널 전류 평가(ICH S7B Q&A 2.1 참조), 시험관내 심근세포 시험(ICH S7B Q&A 2.2–2.5 참조) 또는 생체내 시험(ICH S7B Q&A 3.1–3.6 참조)에 대한 모범 사례 고려사항을 따라야 한다. 적절히 적격성이 평가된 부정맥 유발 위험 예측 모델(ICH S7B Q&A 4.1–4.2 참조)을 그 사용 맥락에 따라 사용하여 사람에서 TdP 가능성을 평가할 수 있다. 이러한 후속 시험을 이용한 TdP 위험 평가는 선택 사항이지만, 다른 관련 비임상 및 임상 정보와 함께 사용하여 이후 임상 조사의 설계와 그 결과의 해석에 기여할 수 있다.

If applicable, best practice considerations should be followed for assessment of additional ion channel currents (see ICH S7B Q&As 2.1), in vitro cardiomyocyte assays (see ICH S7B Q&As 2.2–2.5), or in vivo studies (see ICH S7B Q&As 3.1–3.6). An appropriately qualified proarrhythmia risk prediction model (see ICH S7B Q&As 4.1–4.2) could be used according to its context of use to assess the possibility of TdP in humans. The assessment of TdP risk using these follow-up studies although optional, can be used together with other relevant nonclinical and clinical information to contribute to the design of subsequent clinical investigations and interpretation of their results.

일반적으로 50% 저해 농도(IC50)로 산출하는 약물의 hERG 차단 효력을 환자에서 추정되는 임상적으로 관련된 약물 노출로 정규화하여 안전역을 계산할 수 있다. 임상 개발 중 더 많은 정보를 얻게 되면 임상 노출 추정값을 정교화할 수 있다. hERG 차단 효력을 추정할 때에는 표준화된 절차를 사용하고 S7B Q&A 2.1에 기술된 원칙을 고려할 것이 권장된다.

A drug’s potency for hERG block, usually calculated as half-inhibitory concentration (IC50), can be normalised to the drug’s estimated clinically relevant exposures in patients to calculate the safety margin. As more information is obtained during the clinical development, the estimated values of clinical exposures can be refined. When estimating hERG block potency, it is recommended to use standardised procedures and to consider the principles described in S7B Q&A 2.1.

유리 약물 노출은 약물의 총 혈장 농도와 단백질 결합 분율에 근거하여 산출한다. 단백질 결합 측정의 불확실성 때문에, 혈장 중 비결합(유리) 분율이 실험적으로 < 1%로 측정되면 1%로 설정하여야 한다. 이 접근법은 약물-약물 상호작용 위험에 대한 규제 평가에서 사용되어 왔다. 단백질 결합 값을 정확하게 평가할 수 없는 경우(예: 생체시료 분석법 밸리데이션이 의심스럽거나 모범 사례에서 벗어난 경우), 정상상태 유리 Cmax와 총 Cmax 모두에 대해 안전역을 계산하여야 한다.

The free drug exposure is computed based on the drug’s total plasma concentration and the fraction of protein binding. Because of uncertainties in the protein binding measurements, the unbound (free) fraction in plasma should be set to 1% if experimentally determined to be < 1%. This approach has been used in the regulatory assessment for the risk of drug-drug interactions. If protein binding values cannot be accurately assessed (e.g., questionable validation of the bioanalytical method, deviations from best practices), safety margins should be calculated for both steady-state free and total Cmax.

ICH E14 Q&A 5.1 또는 6.1에 따른 의사결정을 뒷받침하기 위한 안전역 계산의 분모에 사용할 노출로는, 일반적으로 ICH E14 Q&A 5.1에 정의된 높은 임상 노출(즉, Cmax,ss를 증가시키는 효과가 가장 큰 내적 또는 외적 요인이 있는 상태에서 최대 치료용량을 투여했을 때의 평균 정상상태 최고 농도[Cmax,ss])을 사용할 것이 권장된다.

In terms of the exposure to use in the denominator of the safety margin calculation for supporting decision making under ICH E14 Q&As 5.1 or 6.1, it is generally recommended to use the high clinical exposure as defined in ICH E14 Q&A 5.1 (i.e., mean steady state maximum concentration [Cmax,ss] when the maximum therapeutic dose is administered in the presence of the intrinsic or extrinsic factor that has the largest effect on increasing Cmax,ss).

hERG 차단이 심실 재분극 지연 또는 TdP의 위험을 초래하는지 평가하려면, 산출된 안전역을 임상 TdP 위험이 알려져 있고 다양한 전기생리학적 특성을 포괄하는 일련의 참조 약물에 대해 같은 실험 프로토콜로 산출한 안전역 범위와 비교하여야 한다. 특정 안전역 역치의 사용을 정당화하기 위해 추가적인 약리학적 원칙이나 모델링(예: 반기전적 약동학/약력학 모델 또는 시스템 약리학 모델에서 얻은 hERG 차단과 QTc 연장 간의 관계; 예시는 Leishman et al. J Pharmacol Toxicol Methods 2020 [https://doi.org/10.1016/j.vascn.2020.106900] 참조)을 사용할 수 있다.

To assess whether the hERG block poses a risk of delaying ventricular repolarisation or TdP, the resulting safety margin should be compared to the range of safety margins computed under the same experimental protocol for a series of reference drugs that have known clinical TdP risk and cover diverse electrophysiological properties. Additional pharmacological principles or modeling can be used to justify the use of a certain safety margin threshold (e.g., relationship between hERG block and QTc prolongation from semi-mechanistic pharmacokinetic/pharmacodynamic models or systems pharmacology models; see Leishman et al. J Pharmacol Toxicol Methods 2020 [https://doi.org/10.1016/j.vascn.2020.106900], for examples).

이는 이 Q&A의 원칙에 근거한 실험 자료(예: 임상 TdP 위험이 알려진 일련의 약물에 같은 실험 프로토콜을 적용한 자료)로 뒷받침되어야 한다.

This should be supported by experimental data based on the principles in these Q&As (e.g., same experimental protocol applied to a series of drugs with known clinical TdP risk).

약물을 TdP 위험이 낮은 것으로 정의하는 안전역 역치를 뒷받침하는 자료는 제출하는 시험 보고서에 포함하거나 첨부하여야 한다. 이 Q&A의 원칙에 근거한 권장 hERG 안전역 역치가 공표되어 있는 경우, 같은 역치를 사용하려는 의뢰자(또는 수탁 시험기관)는 같은 실험 프로토콜에서 일련의 보정용 약물로 얻은 IC50의 시험기관 간 변동성이, TdP 위험이 낮지 않은 약물을 검출하는 안전역 역치의 민감도를 유의하게 떨어뜨리지 않음을 입증하여야 한다. 실험적 IC50 변동성을 정량하고 안전역의 불확실성을 신뢰구간/신용구간으로 계산하기 위해 적절한 통계적 방법을 적용하여야 한다.

Data supporting the safety margin threshold to define a drug as having low TdP risk should be supplied in or appended to the submitted study report. If a recommended hERG margin threshold is published based on principles in these Q&As, a sponsor (or a contract laboratory) seeking to use the same threshold should demonstrate that the inter-laboratory variability of IC50s from a set of calibration drugs under the same experimental protocol does not significantly decrease the sensitivity of the safety margin threshold for detecting drugs that are not low risk for TdP. Appropriate statistical methods should be applied to quantify experimental IC50 variability and calculate uncertainty of the safety margin as confidence/credible intervals.

전신 노출을 배제할 수 없는 경우, 화합물은 일반적으로 ICH S7B/E14 Q&A를 포함한 ICH S7A 및 ICH S7B에 따라 시험하여야 한다.

When systemic exposure cannot be ruled out, compounds should generally be tested according to ICH S7A and ICH S7B, including the ICH S7B/E14 Q&As.

직접적인 hERG 상호작용을 통한 심실 재분극 지연 가능성은 모달리티의 물리화학적 특성에 의해 좌우된다는 점을 고려하여, 가장 유익한 비임상 시험 전략을 파악하는 틀은 다음과 같다.

Considering that the potential for delayed ventricular repolarisation via direct hERG interaction is driven by the physicochemical properties of the modality, the framework for the identification of the most informative nonclinical testing strategy is as follows:

일부 임상시험용 모달리티는 서로 다른 부분(moiety)으로 이루어진 접합 분자(예: 항체-약물 접합체)이다. 접합 해리가 일어나 개별 부분이 전신에 노출되는 경우, 각 부분은 위 a, b, c항에 기술한 바와 같이 hERG와의 직접 상호작용을 일으킬 가능성에 따라 시험하여야 한다.

Some investigational modalities are conjugated molecules (e.g. Antibody-Drug Conjugates), comprised of different moieties. If deconjugation occurs and individual moieties are systemically available, then each moiety should be tested in accordance with its likelihood to cause direct hERG interaction as described under sections a, b and c above.

모달리티는 물리화학적 특성, 기전적 타당성 및 축적된 근거에 대한 통합 평가에 근거하여, hERG와의 직접 상호작용을 통한 심실 재분극 지연 가능성과 관련해 “알려지지 않음”에서 “가능성 낮음” 또는 “가능성 있음”으로 재분류될 수 있다.

Modalities could be reassigned from “unknown” to “not-likely” or “likely” regarding their potential for delayed ventricular repolarisation through direct hERG interaction based on integrated assessment of physicochemical properties, mechanistic plausibility, and accrued evidence.

후속 시험 외에, 대체 시험(예: 시험관내, 생체외 또는 인실리코)을 ICH S7B에 따른 통합 위험 평가 또는 ICH E14 Q&A 5.1 및 6.1에 따른 임상 시나리오의 핵심 구성요소로 사용할 수 있는가?

In addition to follow up studies, can alternative assays (e.g., in vitro, ex vivo or in silico) be used as a core component of an integrated risk assessment under ICH S7B or clinical scenarios under ICH E14 Q&As 5.1 and 6.1?

그렇다. 대체 시험이 이 사용 맥락에 대해 적격성이 평가된 경우에 사용할 수 있다. 적격성 평가 시에는 해당되는 경우 모범 사례(ICH S7B Q&A 2.2-2.5 참조)와 일반 원칙(ICH S7B Q&A 4.1-4.2 참조)에 제시된 요소를 고려하여야 한다. 예를 들어, ICH E14 Q&A 5.1 및 6.1에 따른 임상 시나리오에 사용하는 시험관내 인간 심근세포 시험의 경우, 재분극 지연에 관한 정보를 주는 약물 유발 변화를 hERG 시험에 대해 기술된 안전역 비교(ICH S7B Q&A 1.3 참조)와 유사한 방식으로 참조 약물과 비교하여야 한다.

Yes, when the alternative assays are qualified for this context of use. The elements outlined in the best practices (see ICH S7B Q&As 2.2-2.5) and general principles (see ICH S7B Q&As 4.1-4.2) should be considered for qualification, where applicable. For example, for in vitro human cardiomyocyte assays used for clinical scenarios under ICH E14 Q&As 5.1 & 6.1, drug-induced changes that inform repolarisation delay should be compared to the reference agents in a manner similar to safety margin comparison described for the hERG assay (see ICH S7B Q&A 1.3).

패치 클램프법과 과발현 세포주를 사용하여 심장 이온 전류에 영향을 미치는 약물의 효력을 평가할 때 “모범 사례” 고려사항은 무엇인가?

What are some “best practice” considerations when evaluating drug potency on affecting cardiac ionic currents using patch clamp method and overexpression cell lines?

ICH S7B에 기술된 바와 같이, 시험관내 IKr/hERG 시험은 사람에게 처음 투여하기 전에 재분극 지연 및 QT 간격 연장 위험을 평가하는 데 핵심적인 역할을 한다. 비임상 조사는 임상 QT 자료가 확보된 개발 후기 단계의 통합 위험 평가에도 기여할 수 있다. 의뢰자가 S7B Q&A 1.2 및 1.3과 ICH E14 Q&A 5.1 및 6.1에 기술된 특정 시나리오에서 임상 QT 자료의 해석을 뒷받침하기 위해 IKr/hERG 자료를 사용하는 경우, 그리고 부정맥 유발 평가를 뒷받침하기 위해 CaV1.2 및 NaV1.5를 사용하는 경우(ICH S7B Q&A 1.2)에는 다음의 “모범 사례” 측면을 고려하여야 한다.

As outlined in ICH S7B, the in vitro IKr/hERG assay plays a critical role in assessing the risk for delayed repolarisation and QT interval prolongation prior to first administration in humans. Nonclinical investigations can also contribute to an integrated risk assessment in later stages of development when clinical QT data are available. The following “best practice” aspects should be considered when sponsors are using IKr/hERG data to support interpretation of clinical QT data in specific scenarios as described in S7B Q&As 1.2 & 1.3 and ICH E14 Q&As 5.1 & 6.1, and when using CaV1.2 and NaV1.5 to support a proarrhythmia assessment (ICH S7B Q&As 1.2).

이 Q&A는 의뢰자의 스크리닝 활동이나, 사람에게 처음 투여하는 것을 뒷받침하기 위한 모든 IKr/hERG 시험에 대해 구체적인 권고를 하려는 것이 아니다.

It is not the intent of these Q&As to make specific recommendations for a sponsor’s screening activities or for all IKr/hERG assays to support first administration in humans.

심장 이온 전류에 대한 약물 효과의 효력에는 여러 실험 요인이 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 여기에는 특정 이온 전류를 유발하는 데 사용하는 전압 프로토콜, 실험 조건(기록 온도, 용액 조성, 수동 대 자동 시험 시스템 등), 자료 허용기준 및 사용한 자료 분석 방법이 포함된다. 따라서 시험관내 결과의 재현성과 임상 소견으로의 외삽성을 높이기 위해 몇 가지 권장 모범 사례를 제시한다. 이 권고는 심장 전류에 대한 약물의 억제(또는 증강) 효력을 특성분석하는 전압 고정(voltage clamp) 실험에 일반화하여 적용할 수 있다.

Several experimental factors are known to influence the potency of drug effects on cardiac ionic currents. These include the voltage protocols used to evoke specific ionic currents, experimental conditions (such as recording temperature, composition of solutions, manual vs. automated assay systems), data acceptance criteria, and data analysis methods employed. Some recommended best practices are therefore provided to enhance reproducibility of in vitro results and the translation to clinical findings. These recommendations are generalisable to voltage clamp experiments characterising potency of drug inhibition (or potentiation) of cardiac currents.

유익한 정보를 주는 시험관내 인간 심근세포 재분극 후속 시험의 관련 평가변수는 무엇인가?

What are the relevant endpoints of an informative in vitro human cardiomyocyte repolarisation follow-up study?

ICH S7B에 기술된 바와 같이, 후속 시험(2.3.5항)에는 시험관내 심실 재분극 시험이 포함될 수 있다. 후속 시험은 모든 제출 건에 대해 수행하는 것이 아니며, 특정 쟁점을 다루기 위해 설계되는 경우가 많다. ICH S7B 시행 이후, 인간 유도만능줄기세포 유래 심근세포(hiPSC-CM)를 사용한 시험을 비롯한 새로운 기술이 이용 가능해졌다. S7B Q&A 2.2–2.5는 시험관내 심근세포 시험을 후속 시험으로 수행할 때의 모범 사례 고려사항을 제시한다.

As outlined in ICH S7B, follow-up studies (Section 2.3.5) can include in vitro ventricular repolarisation assays. Follow-up studies are not performed for all submissions and are often designed to address specific issues. Since implementation of ICH S7B, new technologies have become available, including assays with human induced pluripotent stem cell derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs). S7B Q&As 2.2–2.5 outline best practice considerations when in vitro cardiomyocyte assays are performed as follow-up studies.

hiPSC-CM 표본과 급성 분리한 성인 인간 심실 근세포에서 기록한 세포내 또는 세포외 활동전위 파형의 약물 유발 변화는 여러 이온 전류, 교환체 및 운반체에 대한 통합된 효과를 반영한다. 심실 부정맥 유발의 지표로 인정되는 세포 재분극 변화에는 재분극 지연 및 비정상 재분극(조기 후탈분극, 촉발 활동 또는 불규칙 박동으로 나타남)이 포함되며, 이를 기록하여야 한다.

Drug-induced changes in the intracellular or extracellular action potential waveforms recorded from hiPSC-CM preparations and acutely isolated adult human ventricular myocytes reflect the integrated effect on multiple ionic currents, exchangers, and carriers. Changes in cellular repolarisation recognised as markers of ventricular proarrhythmia include delayed and abnormal repolarisation (manifest as early afterdepolarisations, triggered activity or irregular beating) and should be noted.

심근세포 칼슘 처리(칼슘 일과성 변화, 수축성 또는 칼슘 항상성)에 대한 약물 유발 효과는 전기생리학적 활동에 영향을 줄 수 있다. 이러한 효과는 부정맥 유발 기전과 관련된 비정상적 기계적 활동(예: 수축 연장, 조기 후탈분극 같은 촉발 전기 활동과 연관된 단발 또는 다발 조기 수축)으로 나타날 수 있다. 칼슘 처리 변화의 평가는 잠재적 부정맥 유발 활동의 유무를 기술하는 데 유용하다. 그러나 이러한 측정만으로는 재분극에 대한 약물의 전기생리학적 효과를 충분히 특성분석하기에 부적절하다.

Drug induced effects on cardiomyocyte calcium handling (calcium transients, contractility, or calcium homeostasis) could affect electrophysiological activity. These effects may manifest as abnormal mechanical activity associated with proarrhythmic mechanisms (e.g., prolonged contractions, single or multiple premature contractions linked to triggered electrical activity such as early afterdepolarisations). The assessment of changes in calcium handling is useful for describing the presence or absence of potential proarrhythmic activity. However, such measures are inadequate to fully characterise the electrophysiological effects of a drug on repolarisation.

시험관내 인간 심근세포 재분극 시험에서 시험계의 어떤 요소를 고려하여야 하는가?

What elements of the test system need to be considered for an in vitro human cardiomyocyte repolarisation assay?

기저 전기생리학적 특성과 약물 반응을 규정하는 생물학적 표본과 기술 플랫폼을 기술하는 것이 중요하다.

It is important to describe the biological preparation and technology platform that define baseline electrophysiological characteristics and drug responses.

시험관내 심근세포 재분극 시험의 실험 프로토콜을 설계하고 수행할 때 중요한 고려사항은 무엇인가?

What are important considerations when designing and implementing experimental protocols for in vitro cardiomyocyte repolarisation studies?

프로토콜은 특정 질문(예: 재분극에 대한 농도 의존적 효과)을 다루도록 설계하여야 한다. 단회 또는 순차 투여 프로토콜을 선택한 근거를 제시하여야 한다. 배스(bath) 온도는 생리적 온도(35–37 ºC)에서 안정적으로 유지되어야 한다. 자료 수집을 위한 샘플링 “창(window)”을 명확히 규정하여야 한다. 프로토콜로부터의 일탈은 예상되는 결과와 함께 명확히 기술하여야 한다.

Protocols should be designed to address a specific question (e.g., concentration-dependent effects on repolarisation). The rationale of choosing a single- or sequential-dose protocol should be provided. Bath temperature should be stable at physiologic (35–37 ºC) temperature. The sampling “window” for data collection should be clearly defined. Deviations from protocols should be clearly described, along with expected consequences.

심근세포 시험관내 재분극 시험의 생물학적 민감도는 어떻게 규정하는가?

How does one define biological sensitivity of a cardiomyocyte in vitro repolarisation assay?

심근세포 표본의 전기생리학적 민감도는 확립된 양성 대조로 보정하여, 심장 이온 채널의 약리학적 차단을 규정하는 데 “목적 적합(fit for purpose)”한 역할을 하는지 확인하여야 한다. 이는 공인된 특이적 이온 전류 차단제로 농도-반응 곡선을 작성하여 쉽게 달성할 수 있다.

The electrophysiologic sensitivity of cardiomyocyte preparations should be calibrated with established positive controls to confirm their “fit for purpose” role in defining pharmacological block of cardiac ion channel(s). This is readily accomplished by constructing concentration-response curves with recognised and specific ion current blocking agents.

(단독) 생체내 QTc 평가의 동물종 선택과 전반적 설계에 관한 모범 사례 고려사항은 무엇인가?

What are best practice considerations for species selection and general design of the (standalone) in vivo QTc assessment?

가장 적절한 동물종을 선택하고 그 근거를 제시하여야 한다(ICH S7B, 3.1.3항). 심혈관계에 대한 유해한 약력학적 효과와 심장에 대한 구조적 효과 사이의 가능한 관계를 이해하고, 전신 노출 수준(독성동태)에 관한 상호 보완적 정보를 얻기 위해 안전성약리시험과 비설치류 독성시험에 같은 동물종을 사용하는 것이 바람직하다.

The most appropriate species should be selected and justified (ICH S7B, Section 3.1.3). It is preferable to use the same animal species in the safety pharmacology and non-rodent toxicity studies to facilitate understanding of the possible relationship between adverse cardiovascular pharmacodynamic effects and structural effects on the heart, and to obtain complementary information on systemic exposure level (toxicokinetics).

생체내 QTc 평가에는 원격측정 장치를 장착하고 의식이 있으며 자유롭게 움직이는 동물을 사용하는 것이 관례이나, 적절한 노출을 달성하거나 화합물 관련 특정 문제(예: 의식이 있는 동물에서의 심박수 변화, 내약성 또는 생체이용률 제한)를 극복하기 위해 특정 상황에서는 대체 모델 접근법(예: 마취 또는 조율 동물)의 선택이 정당화될 수 있다.

While it is customary to use conscious freely moving telemeterised animals for the in vivo QTc assessments, the choice of alternative model approaches (e.g., anesthetised or paced animals) might be justified in certain circumstances to achieve adequate exposures or to overcome specific compound-related challenges (e.g., changes in heart rate, tolerability, or bioavailability limitations in conscious animals).

생체내 QTc 평가 중 노출 평가를 위해 무엇을 고려하여야 하는가?

What should be considered for exposure assessment during the in vivo QTc assessment?

ICH S7B 가이드라인은 약물 노출이 예상 치료 농도를 포함하고 이를 초과하여야 한다고 기술하고 있다. 생체내 QTc 자료를 ICH E14 Q&A 5.1 및 6.1에 기술된 상황에 대한 통합 위험 평가의 일부로 사용하려는 경우, 노출은 예상되는 높은 임상 노출 시나리오를 포괄하여야 한다(S7B Q&A 1.2 참조). 약력학적 평가에 사용한 동일한 동물에서 노출을 평가하는 것이 권장된다. 채혈은 관련 시점에, 약력학적 효과에 대한 간섭을 제한하는 방식으로 수행하여야 한다. 이는 적절한 휴약 후 별도의 날에 동일한 동물에서, 또는 다른 동물에서 전체 약동학 프로파일을 채혈하는 방식으로 할 수 있다. 전체 약동학 프로파일과의 일관성을 입증하기 위해 약력학적 평가일에 최소 한 개의 약동학 검체를 채취하여야 한다.

The ICH S7B Guideline states that drug exposures should include and exceed anticipated therapeutic concentrations. If the in vivo QTc data are to be used as part of an integrated risk assessment for situations described in ICH E14 Q&As 5.1 & 6.1, the exposure should cover the anticipated high clinical exposure scenario (see S7B Q&A 1.2). An assessment of exposure in the same animals used for the pharmacodynamic assessment is encouraged. Sampling should take place at relevant timepoints and in a manner that limits interference with the pharmacodynamic effects. This could be done by sampling complete pharmacokinetic profiles in the same animals on a separate day after an adequate washout or different animals. At least one pharmacokinetic sample should be obtained during the pharmacodynamic assessment day to demonstrate consistency with the full pharmacokinetic profiles.

특정 경우에는 QTc 간격 분석과 적절한 약동학 채혈을 함께 수행하면, 임상 QT 시험의 농도-QT 분석과 유사한 전용 노출-반응 모델링을 수행할 수 있다. 이는 시험이 사람 대상 전용 QT 시험과 유사한 효과를 검출할 수 있는 검정력을 갖추어야 하는 경우(예: ICH E14 Q&A 6.1에 기술된 비임상 및 임상 통합 위험 평가의 일부로 생체내 QTc 평가 자료를 사용하는 경우)에 도움이 될 수 있는데, 3R(감소/개선/대체) 원칙에 따라 동물 수를 줄일 수 있기 때문이다. 또한 노출-반응 모델링은 QT 연장이 관찰되거나 hERG 시험 결과에 근거하여 예상되는 그 밖의 상황에서도 도움이 될 수 있다.

In certain cases, the analysis of QTc interval together with adequate pharmacokinetic sampling makes it possible to perform dedicated exposure-response modeling similar to concentration-QT analysis for clinical QT studies. This can be helpful when the study should be powered to detect an effect similar to dedicated QT studies in humans (e.g., when using in vivo QTc assessment data as part of an integrated nonclinical and clinical risk assessment as described in ICH E14 Q&A 6.1) as it can reduce the number of animals in accordance with the 3R (reduce/refine/replace) principles. In addition, exposure-response modeling may be helpful in other circumstances when QT prolongation is observed or anticipated based on hERG assay results.

생체내 QTc 평가에서 심박수 보정 방법의 선택을 뒷받침하기 위해 어떤 정보가 필요한가?

What information is needed to support the choice of heart rate correction method in an in vivo QTc assessment?

최적으로는, 의뢰자가 추가 정보(예: 짝지어진 QTc-RR 쌍의 수, 상관 지표, 95% 신뢰구간, p값)를 곁들인 QTc 대 RR 도표를 통해 시험에서 관찰된 RR 간격에 대한 QTc의 독립성을 입증하여야 한다. QT-RR 간격 관계도 중요하다. 시험약이 심박수에 영향을 미치는 경우, QT 측정에 사용한 보정 계수의 근거를 제시하여야 한다. 특정 경우에는, 시험약이 심박수에 영향을 미칠 때 QT-RR 관계에 근거한 개별 QT 보정이 Bazett, Fridericia 또는 Van de Water 같은 일반적 방법보다 더 정확하고 민감하므로 선호되는 방법이다. 과거 자료에 근거한 보정 공식을 사용하지 않는 주된 이유는 박동수 보정 계수가 고정되어 있기 때문이다. 비설치류 동물종은 QT-RR 관계에서 종 특이적 차이와 개체 간 차이를 보인다.

Optimally, the sponsor should demonstrate the independence of QTc to RR intervals observed in the study through QTc versus RR plots accompanied by additional information (e.g., number of matched QTc-RR pairs, correlation metric, 95% confidence intervals, p-values). QT-RR interval relationship is also important. Justification of correction factors used for QT measures should be provided when test drugs affect heart rate. In certain cases, individual QT correction based on QT-RR relationship is a preferred method as it is more accurate and sensitive than the general methods such as Bazett, Fridericia, or Van de Water when the test drugs affect heart rate. The main reason for not using correction formulae based on historical data is the fixed rate correction coefficients. Non-rodent species show species-specific and individual differences in their QT-RR relationships.

시험의 민감도는 어떻게 평가하여야 하는가?

How should the sensitivity of the assay be evaluated?

생체내 QTc 평가에 사용하는 시험계는 확고한 반응을 나타내야 한다. 자료 해석(최초 인체 투여 시험 개시 및/또는 ICH E14 Q&A 5.1 또는 6.1의 시나리오에 따라 적용할 비임상 및 임상 통합 위험 평가의 뒷받침)과 맥락화가 가능하도록, 관련 기능적 평가변수의 분석 감도를 평가하고 보고하여야 한다. 분석 감도는 최소 검출 가능 차이를 규정하고 양성 대조의 효과를 시험하여 입증할 수 있다. 동일한 프로토콜을 사용한 같은 시험기관의 과거 자료로 통계적 검정력 계산을 제시할 수도 있다. 분석 감도의 근거로 과거 양성 대조 자료를 활용하거나 과거 대조 자료로 통계적 검정력을 계산하는 경우, 현재 자료의 분산은 과거에 관찰된 분산과 일치하여야 한다.

The test system used for an in vivo QTc assessment should provide a robust response. Assay sensitivity of relevant functional endpoints should be evaluated and reported to enable data interpretation (in supporting initiating first-in-human studies and/or an integrated nonclinical and clinical integrated risk assessment to be applied under the scenarios in ICH E14 Q&As 5.1 or 6.1) and contextualisation. Demonstration of assay sensitivity can be achieved by defining minimum detectable differences and testing the effects of positive controls. Statistical power calculations could also be provided from historical data from the same laboratory using the identical protocol. If historical positive control data are utilised to justify assay sensitivity or statistical power is calculated from historical control data, then the variance of the present data should be consistent with that seen historically.

시험 결과를 ICH E14 Q&A 6.1에 기술된 비임상 및 임상 통합 위험 평가의 뒷받침에 사용하려는 경우, 그 시험은 QTc 간격 정상 범위의 종간 차이를 고려하여 전용 임상 QT 시험과 유사한 크기의 QTc 연장 효과를 검출할 수 있는 민감도를 갖추어야 한다. 임상 QT 시험과 비교한 비임상 시험의 전반적 민감도는 심전도 평가와, 높은 임상 노출 대비 생체내 QTc 평가에서 달성한 노출 모두에 좌우된다. 이는 3R(감소/개선/대체) 원칙에 따라 사용 동물 수를 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 다음 가상 예시를 참고로 제시하되, 특정 시험에서 선택한 QTc 역치와 노출 배수는 이 Q&A에 제시된 모범 사례 권고와 일치하는 조건에서 공인된 참조 화합물을 사용하여, 시험한 특정 동물종에서 얻은 자료로 정당화되어야 함을 전제로 한다.

If study results are to be used to support an integrated nonclinical and clinical risk assessment described in ICH E14 Q&A 6.1, then the study should have sensitivity to detect a QTc prolongation effect of a magnitude similar to dedicated clinical QT studies, taking into consideration inter-species differences in the normal range of values for the QTc interval. The overall sensitivity of the nonclinical assay in comparison to clinical QT studies depends on both the electrocardiographic assessment and the exposure achieved in the in vivo QTc assessment relative to high clinical exposure. This can help reduce the numbers of animals used in accordance with the 3R (reduce/refine/replace) principles. The following hypothetical example is offered for consideration with recognition that the QTc threshold and exposure multiples selected for a particular study should be justified by data obtained in the specific species tested, using recognised reference compounds under conditions consistent with the best practice recommendations set forth in these Q&As.

생체내 QTc 평가의 약력학 및 약동학 결과를 제시하는 데 권장되는 관례는 무엇인가?

What are the recommended conventions for presenting the pharmacodynamic and pharmacokinetic results of an in vivo QTc assessment?

생체내 QTc 평가의 규제 심사를 원활하게 하기 위한 일반 권고는 다음과 같다.

To facilitate the regulatory review of an in vivo QTc assessment, the following are general recommendations.

개별 동물 자료를 제시하여야 한다.

Individual animal data should be provided.

일반독성시험에서 얻은 생체내 QTc 평가를 ICH S7B에 따른 통합 위험 평가에 사용할 수 있는가?

Can in vivo QTc assessments derived from general toxicology studies be used in an integrated risk assessment in line with ICH S7B?

그렇다. 3R(감소/개선/대체) 원칙에 따라 사용 동물 수를 줄이기 위해, QTc 평가는 별도로 수행하기보다 가능한 한 일반독성시험에 포함하여야 한다. 일반독성시험에 포함된 생체내 QTc 평가는 그 엄밀성이 단독 생체내 QTc 평가와 유사하다면 통합 위험 평가(ICH S7B)에 사용할 수 있다. 이는 방법이 적절히 평가되었다면(ICH M3(R2) Q&A) 현재 기술 또는 새로운 기술로 달성할 수 있다.

Yes. To reduce the numbers of animals used in accordance with the 3R (reduce/refine/replace) principles, QTc assessments should be incorporated into general toxicology studies whenever feasible, rather than conducted separately. The in vivo QTc assessments included in the general toxicology studies can be used in an integrated risk assessment (ICH S7B) provided that the rigor of these assessments is similar to that in standalone in vivo QTc assessments. This can be achieved with current or new technologies, provided that the methods have been adequately assessed (ICH M3(R2) Q&A).

생체내 QTc 평가에는 원격측정(telemetry) 같은 약리학적·통계적으로 민감한 접근법을 사용하여야 한다(ICH S7B Q&A 3.1-3.5 참조). 채혈은 관련 시점에, 간섭을 제한하고 심혈관계 평가를 최적화하는 방식으로 수행하여야 한다(자세한 내용은 ICH S7B Q&A 3.2 참조).

In vivo QTc assessments should use pharmacologically and statistically sensitive approaches such as telemetry (see ICH S7B Q&As 3.1-3.5). Sampling should take place at relevant timepoints and in a manner that limits interference and optimises cardiovascular evaluation (see ICH S7B Q&A 3.2 for further details).

ICH S7B 가이드라인(3.1.4항)은 QT 간격을 연장하는 의약품의 부정맥 유발 위험을 직접 평가하는 것이 논리적인 작업일 것이라고 기술하며, 관심 있는 당사자들이 이러한 모델을 개발하고 사람에서의 위험 예측에 대한 유용성을 시험하도록 권장한다. 부정맥 유발 위험 예측 모델을 통합 위험 평가 전략의 일부로 사용할 수 있는지 평가하기 위한 일반 원칙은 무엇인가?

The ICH S7B Guideline (Section 3.1.4) states that directly assessing the proarrhythmic risk of pharmaceuticals that prolong the QT interval would be a logical undertaking and interested parties are encouraged to develop these models and test their usefulness in predicting risk in humans. What are general principles to evaluate whether a proarrhythmic risk prediction model could be used as part of an integrated risk assessment strategy?

인실리코, 시험관내, 생체외 및 생체내 모델을 포함한 다양한 모델은 QT 연장 의약품의 사람에서의 부정맥 유발 위험을 평가하기 위한 통합 위험 평가 전략의 일부로 사용될 잠재력이 있다. 시험관내 및 인실리코 모델의 사용은 3R(감소/개선/대체) 원칙에 따라 동물 사용을 줄일 수도 있다. 이러한 모델은 비임상 실험 자료를 입력으로 사용하고 사람의 부정맥 유발 위험 예측을 출력으로 생성한다는 공통된 특징이 있으므로, 일반적으로 부정맥 유발 위험 예측 모델이라고 부를 수 있다. 모델 입력은 모델에 따라 다를 수 있는데, 예를 들어 인실리코 모델의 입력은 이온 채널 약리 자료, hiPSC-CM 모델의 입력은 약물 유발 세포 재분극 변화 및/또는 부정맥 사건, 생체외/생체내 모델의 입력은 약물 유발 심전도 변화이다.

Different models, including in silico, in vitro, ex vivo and in vivo models, have the potential to be used as part of an integrated risk assessment strategy to evaluate the proarrhythmic risk of QT-prolonging pharmaceuticals in humans. Use of in vitro and in silico models can also reduce animal use in accordance with the 3R (reduce/refine/replace) principles. Because these models have a common feature of using nonclinical experimental data as input and generating human proarrhythmia risk prediction as output, they can generally be referred to as proarrhythmia risk prediction models. The model input can vary among different models, for example, ion channel pharmacology data as input to in silico models, drug-induced changes in cellular repolarisation and/or arrhythmia events as input to hiPSC-CM models, and drug-induced electrocardiographic changes as input to ex vivo/in vivo models.

그러나 모델 출력(이산적 위험 범주 또는 연속적 위험 점수)은 모델 간에 유사하다. 이러한 특징 덕분에 모델 입력으로 사용하는 기반 실험 자료의 유형을 특정하지 않고도 부정맥 유발 위험 예측 모델의 예측성을 평가하기 위한 일반 원칙을 개발할 수 있다. 규제 목적의 통합 위험 평가의 일부로 사용하려는 모든 부정맥 유발 위험 예측 모델에는 다음의 일반 원칙을 적용하여야 한다. 이 원칙의 주된 초점은 모델의 염전성 심실빈맥(TdP) 위험 예측성을 평가하는 것이지만, 다른 유형의 부정맥 유발을 예측하는 모델의 개발에도 지침이 될 만큼 일반적이다.

However, the model output (either discrete risk categories or continuous risk scores) is similar among different models. Such a feature makes it possible to develop generic principles for evaluating the predictivity of proarrhythmia risk prediction models without specifying the type of underlying experimental data used as model input. The following general principles should be applied to all proarrhythmia risk prediction models intended to be used as part of an integrated risk assessment for regulatory purposes. While the main focus of these principles is to evaluate a model’s predictivity of TdP risk, they are general enough to guide the development of models predicting different types of proarrhythmia.

부정맥 유발 위험 예측 모델을 개발한 후에는, 모델 개발이 이 원칙들을 준수하였는지 평가하는 절차를 따라야 한다. 이러한 절차는 해당 모델이 규제 목적의 통합 위험 평가의 일부로서 의도한 사용 맥락에 적격함을 뒷받침할 것이다. 일부 규제기관은 모델의 공식 적격성 인정 절차를 두고 있으며, 이 절차를 거친 모델은 규제기관이 그 적합성을 다시 검토하고 재확인할 필요 없이 적격성이 인정된 사용 맥락 안에서 사용될 수 있다. 모델 개발자는 규제기관에 해당 기관의 구체적인 모델 적격성 인정 절차를 문의할 것이 권장된다. 모델의 적격성이 인정된 후에는, 그 모델의 사용이 적격성 인정 자료를 제출한 특정 시설로 한정되지 않는다.

After a proarrhythmia risk prediction model has been developed, a process should be followed to evaluate whether the model development complied with these principles. Such a process would support that the model is qualified for the intended context of use as part of an integrated risk assessment for regulatory purposes. Some health authorities have procedures for the formal qualification of models that allow for a model to be used within the qualified context of use without the regulatory authority needing to reconsider and reconfirm its suitability. Model developers are encouraged to contact a regulatory agency about its specific model qualification procedures. After a model has been qualified, the use of such a model is not limited to the specific facility that submitted the qualification package.

다만 다른 시설이 적격성이 인정된 모델을 사용하려는 경우, 그 시설은 모델 개발에 원래 사용한 참조 화합물 중 일부를 사용하여 실험실별 모델 보정 및 검증을 수행하여야 한다. 실험실별 보정 및 검증을 수행하는 절차의 예시는 Han et al. J Pharmacol Toxicol Methods 2020 (https://doi.org/10.1016/j.vascn.2020.106890)에 제시되어 있다.

However, if another facility intends to use the qualified model, that facility should perform laboratory-specific calibration and validation of the model using a subset of the reference compounds that were originally used to develop the model. An illustrative process of performing laboratory-specific calibration and validation is given in Han et al. J Pharmacol Toxicol Methods 2020 (https://doi.org/10.1016/j.vascn.2020.106890).

의뢰자는 규제 제출에 모델을 어떻게 사용할 수 있으며, 그 한계는 무엇인가?

How can a sponsor use a model for regulatory submission and what are the limitations?

의뢰자는 적격성이 인정된 부정맥 유발 모델의 결과를, 그 모델이 개발되고 적격성이 인정된 사용 맥락 안에서, 위험 평가를 위한 증거의 총체적 접근법의 한 구성요소로 사용할 수 있다. 시설이 규제 제출용 자료를 생산하기 위해 모델을 사용하려는 경우, 새 자료와 과거의 실험실별 검증 자료 사이의 일관성을 평가하기 위해 일련의 대조 화합물을 시험하여야 한다. 실험실별 보정 화합물과 대조 화합물의 수와 종류는 타당성을 입증하여야 한다.

Sponsors can use results from a qualified proarrhythmia model as one component in the totality of evidence approach to risk assessment under the context of use for which the model was developed and qualified. When a facility intends to use the model to produce data for regulatory submission, a set of control compound(s) should be tested to assess the consistency between the new data and the historical laboratory-specific validation data. The number and type of laboratory-specific calibration and control compounds should be justified.

규제 제출 자료에 부정맥 유발 모델이 포함되는 경우, 이 Q&A의 일반 원칙에 따른 모델의 적격성 인정 증빙을 시험 보고서의 부록으로 제출하여야 한다. 포함된 검증 데이터셋이 독립적인 평가가 가능할 만큼 충분히 상세하게 기술되어 있다면, 출판된 논문을 뒷받침 문서로 포함할 수 있다. 중요한 점은, 이 Q&A에 제시된 모델 적격성 인정의 일반 원칙은 관련된 모든 비임상 및 임상 정보를 통합하는 통합 위험 평가의 일부로서 부정맥 유발 위험 예측 모델을 사용하는 경우만을 뒷받침한다는 것이다.

If a proarrhythmia model is included in a regulatory submission, proof of qualification of the model under the guidance of the general principles in this Q&A should be provided in an appendix to the study report. Supportive documentation could include published papers, if the included validation dataset is described in sufficient detail to allow an independent assessment. Importantly, the general principles for model qualification set forth in this Q&A only support the use of a proarrhythmia risk prediction model as part of an integrated risk assessment that incorporates all relevant nonclinical and clinical information.