이 문서는 새로운 항고혈압제의 임상 평가에 관한 일반 원칙을 제시한다. 이 문서는 ICH 세 지역에서 받아들여지는 항고혈압제 평가의 핵심 원칙을 기술하지만, 일부 지역별 차이는 남아 있다. 이러한 차이는 향후 조화될 수 있으나, 현재로서는 기존 지역 가이드라인을 참조하고 필요한 경우 지역 규제당국과 구체적인 요구사항을 협의하는 것이 중요하다. 이 문서는 다음과 같은 관련 ICH 가이드라인과 함께 고려하여야 한다.

This document provides general principles for the clinical evaluation of new anti-hypertensive drugs. It describes core principles for the evaluation of antihypertensives that are accepted in the three ICH regions, but some region-specific differences remain. These differences may be harmonized in future, but it is important at present to refer to existing regional guidelines and to discuss the specific requirements with regional regulatory authorities, if required. This document should be considered together with a number of pertinent ICH guidelines:

이 밖에 기존 지역 가이드라인 또는 가이드라인 초안이 있다.

There are, in addition, existing regional guidelines or draft guidelines.

항고혈압제 유효성 평가의 일차적 근거는 수축기 혈압과 이완기 혈압에 대한 약물의 효과이다. 과거에는 대부분 임상시험의 일차 평가변수가 이완기 혈압이었다. 지금까지 모든 약물이 수축기 혈압과 이완기 혈압을 모두 낮추었지만, 고립성 또는 수축기 우세 고혈압이 중대하고 교정 가능한 위험인자로 인식됨에 따라 수축기 혈압에 대한 약물의 효과를 명시적으로 평가할 것이 요구된다. 여러 중재(저용량 및 고용량 이뇨제, 레세르핀, 베타차단제를 포함하며, 대개 병용요법의 일부로 사용됨)에 대한 많은 임상시험에서 장기 사망률과 이환율에 대한 일관된 유익한 효과가 나타났으며, 이는 뇌졸중에서 가장 뚜렷하고 심혈관 사건에서는 덜 일관되었다. 일부 약물이나 병용이 전반적 결과 또는 특정 결과에 대해 다른 것보다 더 나은 효과를 보이는지는 아직 알려져 있지 않다.

The primary basis of assessment of efficacy of antihypertensive drugs is the effect of the drug on systolic and diastolic blood pressures. In the past the primary endpoint of most studies was diastolic blood pressure. Although all drugs to date have reduced both systolic and diastolic blood pressures, the recognition of isolated or predominant systolic hypertension as a significant and remediable risk factor demands explicit evaluation of the effect of a drug on systolic blood pressure. Many clinical trials of many interventions (including low and high dose diuretics, reserpine, and beta-blockers, usually as part of combination therapy) have shown consistent beneficial effects on long-term mortality and morbidity, most clearly on stroke and less consistently on cardiovascular events. Whether some drugs or combinations have better effects than others on overall outcomes or on particular outcomes is not yet known.

항고혈압제의 허가에 정식 사망률·이환율 결과 연구가 통상적으로 요구되지는 않으며, 설득력을 갖출 활성 대조 사망률·이환율 연구의 형태도 명확히 정의되어 있지 않다. 현재 진행 중인 다수의 대규모 결과 연구의 결과는 이 방침에 영향을 미치고 요구사항을 변경할 수 있다. 항고혈압 효과가 입증되었더라도 사망률 및/또는 심혈관 이환율에 대한 유해한 영향에 관하여 중대한 우려가 있으면 결과 연구가 필요할 수 있다는 점에 유의하여야 한다.

Formal mortality and morbidity outcome studies are not ordinarily required for approval of antihypertensive drugs and the kind of active control mortality and morbidity studies that would be convincing is not well defined. Results of a large number of on-going outcome studies could affect this policy and modify requirements. It should be noted that, even if an antihypertensive effect has been proven, a significant concern about a detrimental effect on mortality and/or cardiovascular morbidity might lead to a need for outcome studies.

새로운 항고혈압제로 연구하는 환자 집단에는 본태성 고혈압 환자를 폭넓게 포함하여야 한다. 대부분의 환자는 경증에서 중등증 범위에 해당할 것이다. 이완기 고혈압 환자와 수축기 고혈압 환자 모두를 대상으로 한 임상시험이 기대된다. 더 중증의 고혈압도 연구하여야 한다. 관련 동반 질환(당뇨병, 관상동맥 심장질환 등)이 있는 환자는 그 환자에게 필요한 약물이 시험을 방해하지 않는 한 포함하여야 한다. 예를 들어 심부전 환자의 표준 치료에는 혈압에 영향을 미치는 약제를 하나에서 여러 개 사용하여야 하며, 이들 약제는 시험약과 유사한 약리 작용을 나타낼 수 있다.

The patient population studied with a new antihypertensive should include a broad range of patients with essential hypertension. Most patients will be in the mild to moderate range. Studies of patients with both diastolic and systolic hypertension are expected. More severe hypertension should also be studied. Patients with relevant concomitant illness (such as diabetes mellitus and coronary heart disease) should be included unless the drugs they need would interfere with the study; e.g., for patients with heart failure standard treatment requires use of one to several agents affecting blood pressure that could have pharmacologic actions similar to the study drug.

일반적으로 고혈압으로 인한 표적 장기 손상이 있는 환자는 매우 짧은 기간을 넘는 위약 대조 임상시험에 포함하지 않아야 하지만, 이러한 환자는 활성 대조 임상시험에는 포함할 수 있다. 남성과 여성, 해당 지역과 관련된 인종/민족 집단, 젊은 환자와 고령 환자를 모두 포함하여 관련 인구학적 하위집단의 환자를 연구하여야 한다. 초고령자 또는 "허약 노인", 즉 75세를 초과하는 환자도 포함하여야 한다. 일반적으로 하위집단별로 따로 임상시험을 실시하기보다는 모든 집단 하위군을 같은 임상시험에 포함하여야 한다. 이렇게 하면 같은 환경에서 하위군 간 비교가 쉬워진다. 예외는 중증도 하위군으로, 중증도에 따라 시험 설계가 달라질 수 있다.

In general, patients with target organ damage secondary to hypertension should not be included in placebo-controlled trials of more than very brief duration, although such patients can be included in active controlled trials. Patients from relevant demographic subsets should be studied, including both men and women, racial/ethnic groups pertinent to the region, and both young and older patients. The very old or "fragile elderly," i.e., patients >75 years old, should be included. In general, all population subsets should be included in the same studies, rather than conducting studies in subgroups. This facilitates comparisons across subsets in the same environment. An exception would be severity subgroups, where study designs could be different for different severities.

이차성 고혈압, 고립성 수축기 고혈압, 임신 중 고혈압 환자와 고혈압이 있는 소아에 대해 특정 사용 적응증을 받으려는 경우에는 이들 집단을 별도로 연구하여야 한다.

Patients with secondary hypertension, isolated systolic hypertension, and hypertension during pregnancy, and children with hypertension should be studied separately, if specific indications for use in those populations are being sought.

항고혈압 효과를 평가하는 임상시험의 일차 평가변수는 투여 간격 종료 시점(최저점, trough)에서 약물 미투여 기저 혈압 대비 절대 변화량을 대조군의 변화량과 비교한 것이다. 이차 평가변수로서, 사전에 정한 반응 기준에 따라 효과를 평가할 수도 있다. 일반적으로 시험 종료 시점의 혈압에 대한 효과가 일차 평가변수이지만, 효과 발현의 시간 경과도 관심 대상이며, 일부 임상시험에서는 매주 또는 2주마다 최저점 반응을 조사하여 이를 규명할 수 있다. 혈압에 대한 효과와 반응-용량 관계는 단기 임상시험(4-12주)에서 규명하여야 하며, 기간이 짧으므로 위약 대조를 사용할 수 있다. 유효성 유지를 입증하고 중단 효과를 살펴보기 위하여 장기(6개월 이상) 임상시험도 실시하여야 한다.

The primary endpoint of studies to assess antihypertensive effect is the absolute change at the end of the dosing interval (trough) from drug-free baseline blood pressure compared to the change in the control group. As a secondary endpoint effects can also be assessed with respect to pre-defined response criteria. In general, the effect on blood pressure at the end of the study is the primary endpoint, but the time course of the onset of the effect is also of interest; this can be defined by examining trough response each week or every two weeks in some studies. The effect on blood pressure and the relationship of the response to dose should be characterized in short-term studies (4-12 weeks), whose short duration allows for use of a placebo control. Long-term (six months or more) studies should also be carried out to demonstrate maintenance of efficacy and to look for withdrawal effects.

혈압 측정값(ABPM 측정값은 예외일 수 있음)은 계통 오차(편향)의 영향을 받고, 혈압의 자발적 변화가 클 수 있으며, 활성 약물의 효과가 흔히 작기 때문에(이완기 혈압 변화가 위약보다 4-5 mm Hg 큰 정도), 눈가림 방식으로 위약 대조를 두고 실시하는 임상시험이 필수적이다(ICH E10 참조). 일반적으로 단기 임상시험은 위약 대조로 하여야 한다. 용량-반응 임상시험과 위약뿐 아니라 활성 대조약도 사용하는 임상시험이 강력히 권장된다. 다양한 설계의 무작위 대조 단기 임상시험이 유효성 입증에 유용할 수 있으며, 예는 다음과 같다(부록도 참조).

Because blood pressure readings (except perhaps ABPM readings) are subject to systematic error (bias), because spontaneous changes in blood pressure can be large, and because the effect of active drugs is often small (diastolic blood pressure change of 4-5 mm Hg more than placebo), studies conducted in a blinded fashion and with placebo controls are essential (See ICH E10). In general, short-term studies should be placebo-controlled. Dose-response studies and studies using an active control drug as well as placebo are strongly encouraged. Controlled randomized short-term studies of various designs can be useful in demonstrating effectiveness, for example (See also Appendix):

유효성을 보여주기 위한 장기 임상시험(장기 안전성 평가에도 필요함)은 대개 활성 대조를 사용하며, 분석 민감도(assay sensitivity)를 확립하고(ICH E10 참조) 가능한 중단 효과를 평가하기 위하여 치료 종료 시점에 위약 대조 무작위 중단 시험을 두는 것이 바람직하다. 분석 민감도를 뒷받침할 수 있는 또 다른 장기 활성 대조 임상시험 설계는 처음에 환자를 세 가지 치료(시험약, 활성 대조약, 위약)에 무작위 배정하고, 위약은 짧은 기간(예: 1개월)만 유지하는 설계이다. 장기 공개 노출 후 위약 대조 무작위 중단을 실시하는 방식으로도 장기 유효성을 보여줄 수 있다.

Long-term studies to show efficacy (and which are also needed for assessment of long term safety) would usually use active controls, preferably with a placebo-controlled randomized withdrawal study at the end of treatment to establish assay sensitivity (See ICH E10) and assess possible withdrawal effects. Another long-term active control trial design that could support assay sensitivity would be one in which patients are initially randomized to three treatments (test drug, active control drug and a placebo), with the placebo only maintained for short time (e.g., one month). A long-term open exposure followed by a placebo controlled randomized withdrawal could also show long-term efficacy.

투여 간격 전체에 걸친 약물의 효과는 최근 몇 년간 일반적으로 ABPM 임상시험(용량-반응 요소와 활성 대조를 포함할 수 있음)으로 평가되어 왔으나, 대략적인 최고 혈중농도 시점과 최저 혈중농도 시점(투여 전)에 혈압을 측정하는 임상시험도 사용할 수 있다. 구체적인 요구사항은 지역마다 다르다. 자동 기기를 이용한 혈압 자가(가정) 측정으로 추가 정보를 얻을 수 있으나, 사용 기기의 밸리데이션이 필요하다. 최고점과 최저점의 혈압 효과가 상당히 다르면 더 잦은 투여 간격을 연구하여야 한다. 최저점/최고점 비를 평가하여야 한다. 엄격한 규칙(예: 위약 보정 최저점/최고점 비 50% 이상)이 제안된 바 있으나, 이 비의 해석은 일반적으로 유연하게 이루어져 왔다.

The effect of the drug over the duration of the dosing interval has generally been evaluated in recent years with ABPM studies (which can incorporate dose-response elements and an active control), but studies that measure blood pressure at approximate peak and at trough (pre-dosing) blood levels can also be used. Specific requirements vary among regions. Additional information may be obtained from self (home) measurement of blood pressure with the help of automatic devices, but validation of the device used is necessary. If peak and trough blood pressure effects differ substantially, a more frequent dosing interval should be studied. The trough/peak ratio should be evaluated. Although strict rules (e.g., placebo-subtracted trough/peak at least 50%) have been suggested, interpretation of these ratios has generally been flexible.

주된 우려는 투여 간격 후반에 적절한 혈압 조절이 이루어져야 하며, 긴 투여 간격을 갖고자 하는 의도(예: 단시간 작용 약물에 대해 1일 1회 투여 표시를 얻기 위함) 때문에 최고점에서 혈압이 과도하게 떨어져서는 안 된다는 것이다.

The principal concern is that there needs to be an adequate blood pressure control late in the dose interval, without an excessive fall in blood pressure at peak resulting from a desire to have a long dose interval (e.g., to gain a once daily dosing claim for a short-acting drug).

혈압 측정 조건은 측정 시각, 환자 자세 및 구체적 측정 절차에 관하여 충분히 기술하고 표준화하여야 한다.

Conditions of blood pressure measurement should be well described and standardized with respect to time of day, patient position and specific measurement procedures.

항고혈압제의 약력학적 특성을 규명하여야 한다. 혈역학적 효과, 신장 효과, 신경체액성 효과와 같은 특성을 평가하기 위한 임상시험을 실시하여야 한다. 일반적으로 이러한 효과의 크기, 용량-반응, 시간 경과를 규명하는 것이 유용하다. 이러한 임상시험은 대개 위약 대조로 하여야 한다.

The pharmacodynamic properties of antihypertensive drugs should be characterized. Studies should be performed to evaluate such properties as hemodynamic effects, renal effects, and neurohumoral effects. In general, it is useful to characterize the magnitude, dose-response, and time-course of these effects. These studies should usually be placebo-controlled.

항고혈압제의 유익한 효과(혈압)와 유해한 효과에 대한 용량-반응(D/R) 관계는 무작위 고정용량 D/R 임상시험으로 충분히 규명하여야 한다. 이러한 임상시험에서는 용량군이 많을수록 더 나은 D/R 평가가 가능하다. 가능하면 (위약 외에) 적어도 세 가지 용량을 사용하여야 한다. 임상시험은 대개 무작위 평행 고정용량 D/R 설계(ICH E4 참조)를 사용하지만, 일부 임상시험은 적절히 분석된 위약 대조 용량 적정 설계를 활용하여 고정용량 임상시험에서 연구할 용량 범위를 좁히고 개인별 D/R 관계를 규명할 수 있다. 이 설계 중 어느 하나 또는 둘 다 항고혈압 유효성의 근거를 제공할 수 있다.

The dose-response (D/R) relationship for favorable (blood pressure) and unfavorable effects of anti-hypertensive drugs should be well-characterized through randomized fixed-dose, D/R studies. In these studies, a greater number of dose groups will provide a better D/R assessment. If possible, at least three doses (in addition to placebo) should be used. Although trials usually use a randomized parallel fixed-dose, D/R design (See ICH E4), some studies could utilize a placebo-controlled titration design, appropriately analyzed, to narrow the range of doses to be studied in fixed-dose studies, and to characterize individual D/R relationships. Either or both of these designs can provide evidence for anti-hypertensive efficacy.

이러한 D/R 임상시험(ICH E4 참조)은 D/R 곡선의 중요한 부분을 규명하여, 어느 정도 유용한 효과를 나타내는 최저 용량, D/R 곡선의 가파른 부분에 있는 용량, 그 이상에서는 추가 효과가 없거나 작은 용량(최대 유용 용량)을 확인할 수 있게 하여야 한다. D/R 기울기가 양(+)이면 D/R 임상시험은 위약 없이도 유효성을 보여줄 수 있으나, 낮은 용량의 가치에 관해서는 정보를 거의 제공하지 못할 수 있다(이 경우 낮은 용량은 추가 연구가 필요할 수 있다). 모든 용량에서 효과가 같으면 D/R 임상시험은 정보를 주지 못할 수 있다.

These D/R studies (See ICH E4) should characterize critical parts of the D/R curve, allowing identification of the lowest dose with some useful effect, a dose on the steep part of the D/R curve, and a dose beyond which further effects are absent or small (maximum useful dose). If there is a positive D/R slope, a D/R study can show effectiveness even without a placebo, but it may provide little information on the value of the lower doses (which may then need further study). A D/R study may be uninformative if all doses show equal effects.

새로운 약물을 현재의 표준 치료와 비교하는 임상시험의 필요성은 지역마다 다르지만, 비교 임상시험은 모든 지역에서 관심 대상이다. 항고혈압 유효성을 평가하기 위하여 이러한 임상시험은 위약군 또는 종료 시점의 위약 대조 무작위 중단 단계를 통해 분석 민감도를 입증하여야 한다. 단기 임상시험에서는 3군 설계(시험약, 활성 대조약, 위약)가 유효성을 뒷받침할 뿐 아니라 표준 치료와의 비교도 가능하게 하는 임상시험으로서 특히 도움이 될 수 있다. 효과 크기(위약 대비)가 비정상적으로 작으면, 그것이 시험 대상 집단 때문인지, 다른 시험 특성 때문인지(시험약과 대조약 모두 위약 대비 효과가 작음), 아니면 약물 때문인지(위약과 비교하여 활성 대조약의 효과가 시험약보다 큼)를 아는 것이 도움이 될 수 있다.

The need for studies comparing the new drug with current standard therapy varies among regions but comparative studies are of interest in all regions. In order to assess antihypertensive efficacy, these trials need to document assay sensitivity through a placebo arm or a terminal placebo-controlled randomized withdrawal phase. For the short-term studies, a 3-arm design (test drug, active control drug, and placebo) may be particularly helpful as a study that not only supports efficacy but also makes a comparison with standard therapy. If the effect size (vs. placebo) is unusually small, it can be helpful to know whether this was the result of the study population, or other study features (test and control drugs both have small effect vs. placebo), or the drug (active control drug has a larger effect than test drug compared to placebo).

동시 위약 대조가 불가능한 장기 비교 임상시험에서는 3.1항에 기술한 분석 민감도 입증 방법을 고려하여야 한다.

For longer-term comparative studies, where concurrent placebo-control is not possible, the approaches to demonstrating assay sensitivity described in Section 3.1 should be considered.

ICH E1은 장기 투여 약물의 경우 약 1500명의 환자 데이터베이스(6개월 300-600명, 1년 100명)가 대개 충분하다고 제시하지만, 그 가이드라인에서도 제시하듯이 항고혈압제가 대상으로 하는 무증상 집단에서의 매우 길고 매우 광범위한 노출에는 이 규모가 너무 작을 수 있다.

ICH E1 suggests that a database of about 1500 patients (300-600 for 6 months, 100 for 1 year) is usually sufficient for chronically administered drugs, but as suggested in that guideline, this may be too small for the very long, very wide exposure in an asymptomatic population intended for antihypertensive drugs.

통상의 안전성 평가 외에, 과도한 혈압 저하(저혈압), 특히 기립 시의 혈압 저하(기립성 저혈압)와 반동 현상에 주의를 기울여야 한다. 해당 약물과 기타 관찰 결과에 따라 심장 리듬 또는 심장 전도에 대한 영향, 관상동맥 도류(coronary steal) 효과, 심혈관 질환 위험인자(예: 혈당, 지질)에 대한 영향, 표적 장기 손상에 대한 영향에 관한 연구가 관심 대상이다.

In addition to the usual safety assessments, attention should be paid to excessive fall in blood pressure (hypotension), especially on standing (orthostatic hypotension), and rebound phenomena. Depending on the particular drug and other observations, studies of effects on heart rhythm or cardiac conduction, coronary steal effects, effects on risk factors for cardiovascular disease (e.g., blood glucose, lipids), and effects on target organ damage are of interest.

항고혈압 치료는 흔히 병용으로 사용되므로, 이러한 상황에서 새로운 약물의 유효성과 안전성을 연구하는 것이 중요하다. 병용 사용에 관한 정보는 정식 요인 설계 임상시험과, 장기 및 단기 임상시험 과정에서의 병용 사용을 통해 얻을 수 있다. 임상 병용 투여 시험에 관한 구체적 요구사항은 지역마다 다를 수 있다.

As antihypertensive treatments are often used in combination, it is important to study the efficacy and safety of the new drug in this situation. Information on combination use can be obtained in formal factorial studies and in combined use in the course of long- and short-term clinical studies. Specific requirements regarding clinical co-administration studies may vary among regions.

다른 약제로 혈압이 적절히 조절되지 않는 환자를 대상으로 한 임상시험은 시험약을 다른 약제에 추가했을 때의 효과에 관한 정보를 제공할 것이다(추가 투여 임상시험). 적절한 반응을 얻기 위하여 시험약에 다른 약물을 추가하는 임상시험도 유용할 수 있다.

Studies in patients with inadequate blood pressure control on other agents will provide information on the effect of the test drug when added to other agents (add on studies). Studies in which additional drugs are added to the test drug to achieve an adequate response may also be useful.

고정용량 복합제를 뒷받침하는 안전성·유효성 자료를 얻는 데 필요한 병용 임상시험에는 두 가지 접근법이 있다. 특정 적응증을 뒷받침하는 데 필요한 구체적 자료에 관해서는 지역 규제당국과 협의하는 것이 필수적이다.

There are two approaches to the combination studies needed to obtain safety and efficacy data to support fixed combination products. It is essential to consult with regional regulatory authorities regarding the specific data needed to support the specific indications.

요인 설계 임상시험에서는 위약과, 시험약 T 및 다른 약물 D 각각의 하나 이상의 용량을 단독 및 병용으로 단기 무작위 대조 임상시험에서 연구한다. 이러한 임상시험은 병용이 각 약물 단독보다 더 큰 효과를 나타냄을 보여주는 데 사용할 수 있다. 고정용량 복합제의 적절한 용량을 확인하는 데 가장 많은 정보를 주는 것은, 아래와 같이 각 약물(예: 시험약 T와 다른 약물 D)의 여러 용량과 그 조합을 비교하는 요인 설계 D/R 임상시험이다.

In a factorial study, placebo, and one or more doses of the test drug T and another drug D are studied alone and in the combination in a short-term randomized controlled trial. Such a trial can be used to show that the combination has a greater effect than either drug alone. Most informative for identifying the appropriate dosages for a fixed combination is a factorial D/R study in which several doses of each drug, e.g., a test drug T and another drug D, and their combinations are compared, as shown below.

이 설계는 시험약과 다른 약물 각각의 단독 및 상대 치료의 각 용량과 병용했을 때의 D/R 관계를 보여주며, 하나 이상의 고정용량 복합제를 뒷받침할 수 있다. 이러한 임상시험은 모든 군의 자료를 사용하는 "반응 표면" 관계를 보여준다. 저용량과 저용량 조합은 그 특정 유용성을 확립하기 위하여 별도로 연구할 필요가 있을 수 있다.

This design reveals D/R relationships for the test drug and other drug alone and in combination with each dose of the other treatment and may support one or more fixed combinations. These studies reveal "response surface" relationships that use data from all groups. It may be necessary to study separately the low doses and low dose combinations to establish their specific usefulness.

병용의 안전성과 유효성은 두 단일 약물 모두에 반응하지 않는 환자(예: 해당 성분 투여 시 이완기 혈압 > 90 mmHg)에서 병용의 효과를 조사하여 평가할 수도 있다. 일부의 경우, 지역 규제당국은 성분 중 하나에 반응하지 않는 환자를 대상으로 한 임상시험만 요구한다.

The safety and efficacy of combinations can also be assessed by examining the effect of the combination in patients failing to respond to both of the single drugs, e.g., diastolic blood pressure > 90 mmHg on that component. In some cases, regional authorities only require trials in patients failing to respond to one of the components.

또는

or