이 가이드라인의 목적은 소아용 의약품의 개발과 허가를 뒷받침하기 위한 소아 외삽(pediatric extrapolation)의 사용에 관하여 권고 사항을 제시하고 그 국제적 조화를 촉진하는 것이다. 소아 외삽 접근법의 조화는 지역 간 상당한 차이가 생길 가능성을 줄여야 한다. 중요한 점은, 조화를 통하여 소아 집단이 불필요한 임상시험에 노출되는 일도 줄이고 전 세계적으로 소아용 의약품에 더 시의적절하게 접근할 수 있도록 하여야 한다는 것이다. “should(~하여야 한다)”라는 말은 전 세계 규제당국이 안내하는 바에 따라 특정 규제 요건이나 법적 요건이 명시된 경우가 아니면, 어떤 사항이 제안되거나 권장되지만 필수는 아님을 뜻한다.

The purpose of this guideline is to provide recommendations for, and promote international harmonization of, the use of pediatric extrapolation to support the development and authorization of pediatric medicines. Harmonization of the approaches to pediatric extrapolation should reduce the likelihood of substantial differences between regions. Importantly, harmonization should also reduce exposure of pediatric populations to unnecessary clinical trials and facilitate more timely access to pediatric medicines globally. The use of the word “should” means that something is suggested or recommended, but not required, unless specific regulatory or statutory requirements are specified as advised by regulatory authorities worldwide.

여러 규제기관이 이전에 소아 외삽을 다루는 지역 가이드라인을 발행한 바 있다. ICH E11(R1) 가이드라인은 소아 외삽을 “질병의 경과와 의약품에 대한 예상 반응이 소아 [대상] 집단과 참조(성인 또는 다른 소아) 집단에서 충분히 유사하다고 가정할 수 있을 때, 소아 집단에서 의약품의 효과적이고 안전한 사용을 뒷받침하는 근거를 제공하는 접근법”으로 정의한다. 참조 집단에는 다른 소아 연령 하위군이 포함될 수 있다. 소아 외삽은 두 집단 간 질병¹, 약물 약리 및 치료 반응의 관련 유사성에 대한 평가를 바탕으로, 참조 집단에 관하여 알려진 사항(예: 약동학(PK)/용량, 유효성 및 안전성)을 대상 집단으로 확장할 수 있다.

Regional guidelines discussing pediatric extrapolation have previously been issued by various regulatory agencies. Pediatric extrapolation is defined in the ICH E11(R1) guideline as “an approach to providing evidence in support of effective and safe use of drugs in the pediatric population when it can be assumed that the course of the disease and the expected response to a medicinal product would be sufficiently similar in the pediatric [target] and reference (adult or other pediatric) population.” The reference population can include other pediatric age subsets. Pediatric extrapolation can extend what is known about the reference population (e.g., pharmacokinetics (PK)/dosing, efficacy, and safety) to the target population based on an assessment of the relevant similarities of disease¹, drug pharmacology, and response to treatment between the two populations.

역사적으로 안전성의 외삽은 일반적으로 받아들일 수 없는 것으로 여겨졌다. 그러나 안전성과 관련하여 참조 집단과 대상 집단 간 유사점과 차이점에 대한 이해는 발전해 왔다. ICH E11(R1) 가이드라인에 기술된 바와 같이, 참조 집단에서 생성된 자료를 이용하여 대상 집단에서 수집하여야 할 자료의 범위와 정도를 정하는 원칙은 안전성 자료의 생성에도 적용될 수 있다(3.4항 참조).

Historically, extrapolation of safety generally was considered unacceptable. However, our understanding of similarities and differences between reference and target populations with respect to safety has evolved. As described in the ICH E11(R1) guideline, the principle of using data generated in a reference population to define the scope and extent of data that should be collected in a target population can also apply to the generation of safety data (see section 3.4).

이 가이드라인은 ICH E11(R1)을 보완하고 확장하여, 소아 의약품 개발을 최적화하는 데 소아 외삽을 사용하기 위한 보다 포괄적인 체계를 제공하고자 한다. ICH E11(2000)과 ICH E11(R1)(2017)은 짝을 이루는 가이드라인으로 보아야 한다. 이들 가이드라인은 (1) 소아 프로그램 개시 시점, (2) 시험의 유형, (3) 연령 범주, (4) 연령에 적합한 제형, (5) 윤리 원칙을 포함하여, 안전하고 효율적이며 윤리적인 소아용 의약품 개발 접근법에 관한 지침을 제공한다. ICH E11(R1)은 또한 의뢰자가 개발 과정 초기에 규제기관과 협의하여 소아 외삽과 모델링 및 시뮬레이션(M&S)의 사용을 포함한 소아 의약품 개발 최적화 접근법을 논의하도록 권장한다.

This guideline is intended to complement and expand on ICH E11(R1) to provide a more comprehensive framework for the use of pediatric extrapolation in optimizing pediatric drug development. ICH E11 (2000) and ICH E11(R1) (2017) should be considered companion guidelines. They provide guidance on the approach to safe, efficient, and ethical pediatric medicines development, including (1) when to initiate a pediatric program, (2) types of studies, (3) age categories, (4) age-appropriate formulations, and (5) ethical principles. ICH E11(R1) also encourages sponsors to engage regulators early in the development process to discuss approaches to optimize pediatric drug development, including the use of pediatric extrapolation and modeling and simulation (M&S).

ICH E11A는 소아 외삽을 적용할 수 있는 정도와, 소아 집단에서 의약품의 안전하고 효과적인 사용을 뒷받침하는 데 남아 있는 불확실성과 지식 공백을 해소하기 위하여 수집하여야 할 정보에 관하여 의뢰자와 규제기관을 돕고자 한다.

ICH E11A is intended to aid sponsors and regulators on the degree to which pediatric extrapolation can be applied, and the information that should be collected to address remaining uncertainties and gaps in knowledge supporting the safe and effective use of medicines in the pediatric population.

이 가이드라인은 소아 의약품 개발을 뒷받침하는 도구로 외삽을 사용하기 위한 체계를 제공한다. 이 체계는 이용 가능한 기존 정보, 개발에 필요한 정보의 공백, 그리고 필요할 때 추가 정보를 생성하는 방법을 파악하기 위한 반복적 과정을 기술한다. 이 가이드라인은 참조 집단과 소아 대상 집단 간 질병, 약물 약리 및 치료 반응의 유사성 판단에 영향을 미치는 요인을 평가하는 접근법을 권고한다. 또한 질병, 약물 약리 및 치료 반응의 특성이 이러한 판단에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 논의한다.

This guideline provides a framework for using extrapolation as a tool to support pediatric drug development. The framework describes an iterative process for understanding the existing information available, the gaps in information needed to inform development, and ways to generate additional information when needed. This guideline recommends approaches to assessing factors that influence the determination of similarity of disease, drug pharmacology, and response to treatment between a reference and pediatric target population. In addition, it discusses how the characteristics of the disease, drug pharmacology and response to treatment may influence this determination.

이 가이드라인은 지식 공백을 메우거나 불확실성을 줄이는 데 M&S 및 그 밖의 통계적 접근법을 포함한 정량적 도구를 어떻게 활용할 수 있는지 논의한다. 이 가이드라인은 소아 의약품 개발에서 외삽이 중요한 역할을 할 수 있는 모든 질병 및/또는 상황을 망라하여 제시하려는 것이 아니다. 오히려 소아 집단에서 제품의 안전성과 유효성을 뒷받침하기 위하여 소아 외삽을 실제로 어떻게 적용할 수 있는지를 설명한다. 이 가이드라인은 다른 유형의 “외삽”, 예를 들어 의약품 등록의 근거로 한 지역의 외국 임상 자료를 다른 지역 집단으로 외삽하는 활용은 다루지 않는다(ICH E5 참조). 가이드라인 안에서 일부 정량적 전략을 언급하거나 설명하지만, 이를 망라하려는 것은 아니다.

The guideline discusses how the use of quantitative tools including M&S and other statistical approaches may be leveraged to fill in gaps in knowledge and/or reduce uncertainties. This guideline is not intended to provide a comprehensive listing of all diseases and/or situations where extrapolation can play an important role in pediatric drug development. Rather it does explain how pediatric extrapolation can be applied practically to support the safety and efficacy of a product in pediatric populations. This guideline does not discuss other types of “extrapolation,” for example, the leveraging of foreign clinical data from one region for extrapolation to another region’s population as a basis for registration of a medicine (see ICH E5). Although there are some quantitative strategies mentioned or explained within the guideline, it is not meant to be comprehensive.

임상시험 개발에 사용되는 정량적 접근법의 역할에 대한 기본적인 이해가 있음을 전제로 한다.

Some basic understanding of the role of quantitative approaches used in clinical trial development is expected.

소아 외삽을 사용하면 소아 집단은 의약품의 소아 사용에 대한 과학적 이해를 넓히는 데 필요한 경우에만 임상시험에 참여하게 된다. ICH E11(R1)에 따르면, 소아 집단을 임상시험용 의약품에 노출시키는 위험을 정당화하려면 임상적 유익성에 대한 충분한 전망이 있어야 한다. 규제당국이 요구하는 경우를 포함하여 소아 시험이 성인 중심 의약품 개발의 일부로 수행될 때, 그렇게 하는 근거는 흔히 참조 집단과 대상 집단 간 질병의 어느 정도 유사성을 암묵적으로 가정할 수 있다. 따라서 성인 질환과 관련된 소아 프로그램에는 어느 정도의 소아 외삽을 포함하는 것이 적절할 수 있다. 더 어린 소아 집단, 특히 신생아로의 외삽은 빠른 생리적 변화와 장기 성숙 때문에 어려울 수 있지만, 이 소아 외삽 체계의 일반 원칙은 적용된다.

The use of pediatric extrapolation ensures that the pediatric population only participates in clinical trials when necessary to further the scientific understanding of the pediatric use of a medicinal product. As per ICH E11(R1), a sufficient prospect of clinical benefit is required to justify the risks of exposing the pediatric population to an investigational product. When pediatric studies are conducted as part of adult-driven drug development, including when these studies are required by regulatory authorities, the rationale for doing so can often implicitly assume a degree of similarity of the disease between the reference and target population. Thus, it may be appropriate for a pediatric program associated with an adult condition to incorporate some degree of pediatric extrapolation. While extrapolation to younger pediatric populations, particularly neonates, may be challenging due to rapid physiologic changes and organ maturation, the general principles in this pediatric extrapolation framework apply.

ICH E11(R1)의 소아 외삽 정의에서 “충분히 유사한”이라는 표현은 소아 외삽이 규제 검토에서 받아들여지기 위하여 넘어야 하는 문턱값을 시사하는 것처럼 보일 수 있다. 그러나 대상 집단과 참조 집단 간 질병과 예상 치료 반응이 충분히 유사하다고 볼 수 있는지는 단순히 “예 또는 아니요”의 문제가 아니다. 따라서 이 지침은 소아 외삽의 여러 접근법을 기술하는 데 개별 범주(예: 완전, 부분 또는 없음)를 사용하지 않고, 기존 자료에 대한 평가를 바탕으로 남아 있는 지식 공백과 불확실성을 해소할 수 있는 시험 설계를 파악하는 방식을 택한다. 이 가이드라인에서 논의하는 외삽의 사용은 참조 집단과 대상 집단 간 질병, 약물 약리 및 치료 반응에 유사성/비유사성의 연속선이 존재할 수 있음을 반영한다(그림 1).

In the ICH E11(R1) definition of pediatric extrapolation, “sufficiently similar” might suggest a threshold that must be exceeded for pediatric extrapolation to be acceptable for regulatory consideration. However, whether the disease and expected response to treatment can be considered sufficiently similar between a target and reference population is not simply a “yes or no” question. Therefore, this guidance does not use discrete categories (e.g., full, partial or none) to describe the different approaches to pediatric extrapolation, in favor of identifying the study designs which can address the remaining gaps in knowledge and uncertainties based on an assessment of the existing data. The use of extrapolation as discussed in this guideline reflects that a continuum of similarity/dissimilarity in disease, drug pharmacology, and response to treatment may exist between a reference and target population (Figure 1).

유사성이 어느 정도로 결론지어지는지는 부분적으로 근거의 강도, 검토한 자료에 대한 신뢰도, 남아 있는 지식 공백에 대한 다학제적 평가에 달려 있다. 중요한 점은, 그림 1에 나타낸 참조 집단과 대상 집단이 유사하다고 판단되는 정도는 개별적인 “유사성 척도”를 나타내려는 것이 아니라 이 체계를 개념적으로 이해하기 위한 안내를 제공하려는 것이라는 점이다. 참조 집단과 대상 집단 간 유사성을 검토하고 남아 있는 지식 공백과 불확실성을 파악하고 나면, 다학제 팀이 소아 외삽 계획을 수립할 수 있다. 시험 설계, 방법 및 분석의 선택지는 지식 공백과 해소하여야 할 불확실성의 수준에 따라 달라진다. 외삽 계획은 임상적 판단을 활용하여 수용할 수 있는 허용 가능한 불확실성 수준을 정하고, 이러한 불확실성을 다루어야 한다.

The degree to which similarity is concluded will depend, in part, on a multidisciplinary assessment of the strength of the evidence, the confidence in the data reviewed, and the remaining gaps in knowledge. Importantly, the degree to which a reference and target population are determined to be similar as depicted in Figure 1 is not intended to illustrate a discrete “scale of similarity” but to provide a guide to understand this framework conceptually. Once the similarities between a reference and target population have been reviewed and remaining gaps in knowledge and uncertainties are identified, a pediatric extrapolation plan can be created by a multidisciplinary team. Options for study designs, methods and analyses will depend on the gaps in knowledge and the level of uncertainty that needs to be resolved. The extrapolation plan should address these uncertainties, utilizing clinical judgement to establish the tolerable level of uncertainty that will be acceptable.

소아 외삽 계획에서 제안하는 자료의 유형과 시험 설계는 노출 일치(exposure-matching)부터 무작위배정 대조 임상시험(RCT)까지 다양할 수 있다(그림 1 및 4.2항 참조). 제한된 상황(예: 확고한 임상 정보가 있는 경우)에서는 대상 집단에서 PK/용량, 유효성 및/또는 안전성 자료를 추가로 수집할 필요가 없을 수 있다.

The types of data and design of studies proposed in a pediatric extrapolation plan can range from exposure-matching to randomized controlled trials (RCTs) (see Figure 1, and section 4.2). Under limited circumstances (e.g., when robust clinical information is available) there may be no requirement to collect additional PK/dosing, efficacy and/or safety data in the target population.

ICH E11(R1)에서 처음 도입된 외삽 체계를 이 가이드라인에서 더 정교하게 다듬는다. 이 체계는 소아 외삽 개념의 수립, 소아 외삽 계획의 작성, 그리고 그 실행의 세 부분으로 구성된다(그림 2 참조).

The extrapolation framework, as originally introduced in ICH E11(R1), is further refined in this guideline. The framework consists of three parts: development of a pediatric extrapolation concept, the creation, and then execution of a pediatric extrapolation plan (see Figure 2).

첫 단계는 소아 외삽 개념의 수립이며, 이는 소아 외삽 계획의 근거가 된다. 소아 외삽 개념은 참조 집단과 대상 집단 간 질병, 약물 약리 및 치료 반응의 유사점과 차이점에 관하여 알려진 것과 알려지지 않은 것을 평가한다. 이 개념은 참조 집단과 대상 집단 전반에 걸쳐 질병, 약물 약리 및 치료에 대한 임상 반응을 규정하는 다양한 요인에 관한 기존 정보를 포괄적이고 상세하게 검토하여 수립한다. 참조 집단과 대상 집단에서 치료 효과에 영향을 미치는 요인을 파악하고 평가하여야 한다. 기존 지식에 대한 검토를 마치면, 자료를 종합하여 소아 외삽 개념을 수립하여야 한다. 이러한 자료를 검토하고 종합하는 방법에는 M&S 같은 정량적 접근법과 통계적 방법이 포함될 수 있다(3.6항 참조).

The first step is the development of a pediatric extrapolation concept, which serves as the justification for the pediatric extrapolation plan. The pediatric extrapolation concept evaluates what is known and unknown about the similarities and differences of a disease, drug pharmacology, and response to treatment between a reference and target population. The concept is developed through comprehensive and detailed review of existing information about the range of factors that define the disease, the drug pharmacology, and the clinical response to treatment across the reference and target populations. Factors that influence the effects of treatment in the reference and target populations should be identified and assessed. Once a review of the existing knowledge has been conducted, the data should be synthesized to develop the pediatric extrapolation concept. Methods to review and synthesize these data can include quantitative approaches such as M&S, and statistical methods (see section 3.6).

자료의 종합은 근거의 강도를 이해하는 동시에, 어떤 추가 자료가 필요할 수 있는지 알려 줄 중요한 지식 공백을 파악하기 위하여 수행하여야 한다.

Synthesis of the data should be conducted to both understand the strength of the evidence as well as to identify important gaps in knowledge which will inform what additional data may be required.

소아 외삽 개념이 수립되면 소아 외삽 계획을 작성하여야 한다. 이 계획에는 세운 가정을 확인하고, 불확실성과 지식 공백을 해소하며, 규제 의사결정을 위하여 대상 집단에서 유익성/위해성 평가를 뒷받침하는 데 생성하여야 할 자료의 목적과 방법론적 접근법이 포함되어야 한다. 또한 새로 나오는 임상 및 과학 자료에 따라 소아 외삽 개념이 발전할 수 있다. 이 경우, 이전의 소아 외삽 개념에 근거한 기존 소아 외삽 계획을 폐기하기보다는, 새로운 과학적·임상적 이해를 반영하도록 소아 외삽 계획 자체를 수정할 수 있다.

Once the pediatric extrapolation concept has been developed, the pediatric extrapolation plan should be created. This plan should include the objectives(s) and methodological approaches for the data that need to be generated to confirm assumptions made, address uncertainties and gaps in knowledge, and support benefit/risk assessment in the target population for the purpose of regulatory decision-making. In addition, there may be an evolution of the pediatric extrapolation concept based on emerging clinical and scientific data. In this case, rather than abandon an existing pediatric extrapolation plan based on a prior pediatric extrapolation concept, the pediatric extrapolation plan itself can be modified to reflect emerging scientific and clinical understanding.

계획의 실행에는 소아 외삽 개념에서 세운 가정을 확인하고 파악된 불확실성을 해소하기 위하여 생성된 자료에 대한 평가도 포함되어야 한다.

The execution of the plan should also include an evaluation of the data generated to confirm any assumptions made and address uncertainties identified in the pediatric extrapolation concept.

그 결과는 소아 위해성-유익성 평가를 뒷받침하기 위하여 제출하여야 한다. 이러한 결과는 이후의 소아 개발 프로그램에 반영할 새로운 근거 출처로도 고려하여야 한다.

The results should be submitted to support a pediatric risk-benefit assessment. These results should also be considered a new source of evidence for incorporation in subsequent pediatric development programs.

소아 외삽 개념을 수립하려면 참조 집단과 대상 집단 모두에서 질병, 약물 약리, 치료 반응 및 안전성에 영향을 미칠 수 있는 요인을 이해하여야 한다.

Development of a pediatric extrapolation concept requires an understanding of the factors that can influence the disease, the drug pharmacology, the response to treatment, and the safety in both the reference and target population.

참조 집단과 대상 집단 간 질병의 유사점과 차이점에 대한 평가는 소아 외삽 개념 수립의 핵심 요인이다. 역사적으로 소아 외삽은 흔히 질병 유사성에 대한 이분법적 판단(즉, 예 또는 아니요)에 근거하였으나, 참조 집단과 대상 집단 간 질병의 유사점과 차이점에 대한 이해는 더 섬세해졌다(1.4항 참조). 질병 유사성 평가는 참조 집단과 대상 집단의 질병이 “정확히 같은지”를 판단하려는 것이 아니라, 질병의 유사성 및/또는 비유사성의 정도를 판단하려는 것이다. 질병에 차이가 있더라도 소아 외삽의 사용을 여전히 가능하게 하는 일부 유사점이 있을 수 있다.

The assessment of similarities and differences of the disease between a reference and target population is a key factor in developing the pediatric extrapolation concept. Although historically, pediatric extrapolation was often based on a binary determination of disease similarity (i.e., either yes or no), the understanding of similarities and differences in disease between a reference and target population has become more nuanced (see section 1.4). The evaluation of disease similarity is not intended to determine whether the disease in the reference and target populations is “exactly the same” but rather to determine the degree of similarities and/or dissimilarities of the disease. Even if there are differences in the disease, some similarities may be present that would still allow for the use of pediatric extrapolation.

전체 집단의 질병이 충분히 유사하지 않더라도, 참조 집단과 대상 집단 모두에서 소아 외삽의 사용을 뒷받침할 만큼 충분히 유사한 질병 하위군을 찾아낼 수도 있다. 예를 들어, 성인 심부전의 원인 중 상당수는 소아 심부전과 유사하지 않지만, 확장성 심근병증으로 인한 심부전은 성인 집단과 소아 집단 간에 유사하므로 확장성 심근병증이 있는 성인 환자에서 소아 환자로 외삽할 수 있다.

It can also be possible to identify disease subgroups in both the reference and target populations that are sufficiently similar to support the use of pediatric extrapolation even if the disease in the overall population is not sufficiently similar. For example, many of the causes of adult heart failure are not similar to pediatric heart failure; however, heart failure due to dilated cardiomyopathy is similar between adult and pediatric populations, allowing for extrapolation from adult to pediatric patients with dilated cardiomyopathy.

집단 간 질병 유사성에 대한 이해의 신뢰도를 높이기 위하여, 질병 유사성 평가에서는 검토한 근거에 존재하는 지식 공백과 불확실성을 판단하고 어떤 추가 근거가 필요한지 파악하도록 노력하여야 한다. 중요한 점은, 질병 유사성 평가가 고정적이거나 “일회성”인 작업이 아니라는 것이다. 추가 지식을 얻으면 이를 소아 외삽 개념의 질병 유사성 평가에 반영하여야 한다(그림 2 참조). 이 평가는 이전 가정을 확인하거나 바꿀 수 있으며, 그 결과 외삽 계획에 영향이 없거나 어느 정도 영향이 있을 수 있다.

To increase confidence in understanding the similarity of disease between the populations, evaluation of disease similarity should also attempt to determine the gaps in knowledge and uncertainties that exist in the evidence reviewed and identify what additional evidence is needed. Importantly, the evaluation of disease similarity is not a static or “one-time” exercise. As additional knowledge is gained, it should be incorporated into the evaluation of disease similarity in the pediatric extrapolation concept (see Figure 2). This evaluation may confirm or alter previous assumptions, resulting in either no impact or some impact to an extrapolation plan.

참조 집단과 대상 집단 간 질병 유사성 평가에는 다음 요인에 대한 검토가 포함되어야 한다.

Assessment of disease similarity between a reference and target population should include a review of the following factors:

참조 집단과 대상 집단 간 질병의 병태생리와 병인을 평가하여야 한다. 관련 정보의 수집에는 참조 집단과 대상 집단 간 유사점과 차이점을 기술하는 생화학적, 유전/후성유전, 세포, 조직, 장기계 및 역학 정보가 포함될 수 있다. 평가에는 질병의 임상 양상 차이가 발병 연령, 연령 의존적 표현형 발현 또는 그 밖의 연령 관련 차이에 따라 달라질 수 있는지에 대한 판단도 포함될 수 있다. 질병 진행을 포함하여 질병의 병태생리에 공통되는 바이오마커가 있다면, 이에 대한 평가는 참조 집단과 대상 집단 간 질병의 유사성을 확립하는 데 흔히 도움이 된다. 가능한 경우, 치료하지 않은 질병의 결과에 대한 유사성도 평가하여야 한다.

Evaluation of the pathophysiology and etiology of the disease between the reference and target populations should be conducted. Collection of relevant information may include biochemical, genetic/epigenetic, cellular, tissue, organ system, and epidemiologic information that describes similarities and differences between the reference and target populations. Evaluation can also include a determination about whether differences in the clinical presentation of disease may depend upon the age of onset, age-dependent phenotypic expression, or other age-related differences. Evaluation of biomarkers that are common in the pathophysiology of the disease, including disease progression, if available, are often helpful in establishing similarities in a disease between the reference and target populations. When possible, similarities in the outcome of untreated disease should also be evaluated.

참조 집단과 대상 집단 간 질병 정의와 진단 기준을 평가하여야 한다. 참조 집단과 대상 집단 간 유사점과 차이점을 평가할 때에는 다음을 고려하여야 한다.

Evaluation of disease definitions and diagnostic criteria between the reference and target populations should be conducted. When evaluating similarities and differences between reference and target populations, the following should be considered:

참조 집단과 대상 집단 간 질병 경과의 유사점과 차이점을 평가하여야 한다. 평가 시에는 다음을 고려하여야 한다.

Evaluation of the similarities and differences in the course of disease between the reference and target populations should be conducted. In the evaluation, the following should be considered:

질병 진행의 빈도, 중증도 또는 시기가 참조 집단과 대상 집단 간에 다를 수 있더라도, 질병 경과의 일부 공통점은 여전히 소아 외삽의 사용을 가능하게 할 수 있다. 참조 집단에서 질병 경과를 바꾸는 치료법이 나왔지만 그 치료법이 대상 집단에서는 승인되지 않은 경우, 이것이 반드시 소아 외삽 목적상 두 집단 간 질병 경과가 이제 다르다는 결론으로 이어져서는 안 된다.

Although the frequency, severity, or timing of the progression of the disease may differ between the reference and target populations, certain commonalities in the course of the disease may still allow for the use of pediatric extrapolation. If a treatment becomes available that changes the course of the disease in the reference population, but the treatment has not been approved in the target population, this should not necessarily lead to the conclusion that the course of the disease between the two populations is now different for the purposes of pediatric extrapolation.

소아 외삽을 위한 약물 약리 평가에는 시험약의 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME) 특성, 약력학(PD)(3.3항 참조) 및 작용기전(MOA)이 포함된다. 체중, 체표면적, 연령, 장기 성숙, 병용약물 및 그 밖의 관련 요인(예: 단백 결합, 대사 효소, 수송체, 신기능 또는 제형 선택) 같은 내인성·외인성 요인이 ADME에 미칠 수 있는 영향을 고려하여야 한다. ADME 특성의 차이는 PK 파라미터(예: 청소율, 분포용적)와 그에 따른 약물 노출의 차이를 가져올 수 있다. 노출은 넓은 개념으로, 단일 시점에서 약물(모약물 및/또는 대사체)의 전신(또는 그 밖의 생물학적 구획) 노출 측정(예: 최고 또는 최저 농도) 및/또는 일정 시간 구간에 걸친 노출(예: AUC_0-t 또는 평균 농도)까지 아우른다.

Evaluation of the drug pharmacology for the purposes of pediatric extrapolation includes absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) properties, pharmacodynamics (PD) (see Section 3.3) and the mechanism of action (MOA) of the study drug. Consideration should be given to the potential influence of intrinsic and extrinsic factors on ADME such as weight, body surface area, age, organ maturation, concomitant medications, and other relevant factors (e.g., protein binding, metabolic enzymes, transporters, renal function, or choice of dosage form). Differences in ADME properties can result in differences in PK parameters (e.g., clearance, volume of distribution) and resulting drug exposure. Exposure is a broad concept, ranging from measurement of the systemic (or other biological compartment) exposure of the drug (parent and/or metabolite(s)) at a single point in time (e.g., maximum or trough concentration) and/or exposure over a time interval (e.g., AUC_0-t or average concentration).

약물의 PD와 MOA를 평가할 때에는 성숙 관련 차이, 예를 들어 약물 표적의 발현 수준과 민감도, 그리고 해당되는 경우 잠재적 하위 효과기에서의 차이가 미칠 수 있는 영향을 고려하여야 한다. 이러한 차이로 인하여 참조 집단과 대상 집단 간 유효성 및 안전성에 대한 노출-반응(E-R) 관계가 달라질 수 있다. 또한 약물의 2차 PD 특성(즉, 표적 외 효과)의 차이로 인하여 참조 집단과 대상 집단 간 독성 프로파일이 달라질 수 있다.

When evaluating the PD and MOA of a drug, considerations should be given to the potential impact of maturation-related differences, for example, in expression level and sensitivity of the drug target(s) and when applicable, potential downstream effectors. These differences may result in a different exposure-response (E-R) relationship for efficacy and safety between the reference and target populations. In addition, differences in secondary PD properties (i.e., off-target effects) of a drug may result in a different toxicity profile between the reference and target population.

치료 반응의 유사점과 차이점을 평가하려면, 같은 질병을 치료하는 데 사용될 때 임상시험용 의약품, 같은 계열의 다른 약물 및 다른 계열의 약물에 대한 반응을 포함하여 참조 집단과 대상 집단 모두에서 이용 가능한 지식을 철저히 검토하여야 한다. 마찬가지로, 해당 약물 또는 같은 계열 약물에 대하여 다른 질병에서 생성된 자료도 치료 반응의 유사점 또는 차이점을 평가할 때 관련 지식 출처가 될 수 있다. 이 평가에는 참조 집단과 대상 집단에서 용량/노출 및 치료 반응에 관한 자료에 대한 평가가 포함되어야 한다(4.1.3항 참조).

To assess similarities and differences of response to treatment, a thorough review of available knowledge in both the reference and target populations should be conducted, including the response to the investigational drug, other drugs in the same class, and drugs in other classes, when used to treat the same disease. Similarly, data generated in other diseases for the drug, or drugs in the same class, can serve as a relevant source of knowledge when assessing similarities or differences of response to treatment. This assessment should include an evaluation of data on dose/exposure and response to treatment in the reference and the target population (see section 4.1.3).

참조 집단과 대상 집단 간 치료 반응의 유사성 정도는 질병의 유사성 정도도 뒷받침할 수 있다. 참조 집단과 대상 집단 모두에서 질병과 본질적으로 연관되어 유사한 치료 효과로 이어지는 표적(단백질, 수용체, mRNA 등)은 질병의 유사성을 뒷받침할 수 있다.

The degree of similarity of response to treatment between the reference and target populations can also support the degree of similarity of disease. A target (protein, receptor, mRNA, etc.) that is intrinsically associated with the disease in both the reference and target population leading to a similar therapeutic effect can support similarity of disease.

참조 집단과 대상 집단 간 치료 반응의 유사성 평가에는 용량/노출 및 치료 반응에 관한 관련 자료의 검토가 포함되어야 한다. 발달 및 성숙에 따른 변화가 용량/노출과 임상 반응에 미칠 수 있는 영향도 이 평가의 일부가 되어야 한다. 약물 표적과, 정상 발달, 질병 병리 및 예상 치료 반응에서 그 표적이 하는 역할에 대한 이해를 평가하여야 한다. 예를 들어, 어떤 수용체가 생후 6개월 이내에는 존재하지 않는다면, 이 연령군에서 이 수용체만을 표적으로 하는 약물에 대해서는 치료 반응이 예상되지 않을 것이다. 참조 집단과 대상 집단 간에 다를 수 있는, 반응에 영향을 미치는 요인(예: 이전 치료, 병용약물, 동반 질환, 장기 기능, 유전적 구성)을 평가하여 소아 외삽을 적용할 수 있는 정도에 영향이 있는지 판단하여야 한다.

Assessment of similarity of response to treatment between a reference and target population should include a review of the relevant data on dose/exposure and response to treatment. The potential effect of developmental and maturational changes on the dose/exposure and clinical response should be a part of this evaluation. An understanding of the drug target and its role in normal development, disease pathology and expected response to treatment should be evaluated. For example, if a receptor does not exist in the first 6 months of life, no response to treatment would be expected for a drug only targeting this receptor in this age group. Factors that impact response that may differ between the reference and target populations (e.g., prior treatments, concomitant medications, comorbid disease, organ function, genetic makeup) should be evaluated to assess whether there is an impact on the extent to which pediatric extrapolation can be applied.

또한 반응 측정에 사용하는 평가변수의 유사점과 차이점에 대한 이해는 치료 반응 유사성의 전반적 평가에 영향을 줄 수 있다.

In addition, understanding of the similarities and differences in the endpoints used to measure response can affect the overall assessment of similarity of response to treatment.

반응의 유사성을 평가할 때에는 다음 질문을 고려하여야 한다.

When evaluating the similarity of response, the following questions should be considered:

치료 반응의 유사성을 평가할 때에는 대상 집단과 참조 집단 간 측정된 반응의 차이를 가져올 수 있는 연령/성숙 관련 요인(3.1항 및 3.2항 참조)이 있는지 고려하여야 한다. 많은 소아 의약품 개발 프로그램에서 소아 대상 집단의 일차 평가변수는 참조 집단의 일차 평가변수와 다르다. 이러한 경우, 일차 평가변수의 하나 이상의 구성요소 및/또는 이차/탐색적 평가변수를 비교하여 서로 다른 평가변수 간 관계를 이해할 수 있다. 예를 들어, 참조 집단에서 확립된 임상 유효성 평가변수와 상관관계가 있는 바이오마커가 있고, 이 바이오마커가 소아 대상 집단에서도 임상 유효성과 상관관계가 있다면, 이러한 “가교 바이오마커(bridging biomarker)”는 치료 반응의 유사성을 뒷받침할 수 있다(4.1.5항 및 4.1.6항 참조).

When evaluating similarity of response to treatment, consideration should be given as to whether there are age/maturity-related factors (see sections 3.1 and 3.2) that could result in differences in the measured response between the target and reference populations. For many pediatric drug development programs, the primary endpoint(s) in the target pediatric population is/are different from that in the reference population. When this is the case, a comparison of one or more components of the primary endpoint(s) and/or secondary/exploratory endpoint(s) can be used to understand the relationship between the different endpoints. For example, if there is a biomarker that is correlated with an established clinical efficacy endpoint in a reference population, and if this biomarker is also correlated with clinical efficacy in a target pediatric population, such a “bridging biomarker” could support similarity of response to treatment (see sections 4.1.5 and 4.1.6).

전반적인 안전성 자료 수집 및 이상사례 보고 계획 수립을 위한 기본 고려사항은 다른 ICH 지침(예: E2, E6, E9, E11, E11(R1))에서 논의한다. 이 항은 외삽 개념의 전반적 수립의 일부로서 안전성의 외삽과 관련된 구체적 고려사항을 기술한다.

Basic considerations for the development of an overall safety data collection and adverse event reporting plan are discussed in other ICH guidances (e.g., E2, E6, E9, E11, E11(R1)). This section describes specific considerations related to the extrapolation of safety as part of the overall development of the extrapolation concept.

참조 집단에서 생성된 자료를 적절히 이용하여 대상 집단에서 수집하여야 할 유효성 자료의 범위와 정도를 정하는 원칙은 안전성 자료의 생성에도 적용될 수 있다(4.1.7항 참조). 안전성 자료의 외삽은 소아 대상 집단과 관련이 있는, 참조 집단의 알려진 및/또는 잠재적 안전성 문제에 관하여 이용 가능한 지식을 바탕으로 고려할 수 있다. 이 분석의 일부로 그 밖의 관련 정보 출처도 고려하여야 한다(3.5항 참조). 이러한 자료는 특정 소아 집단에서 약물의 예상 안전성 프로파일에 대한 확실성을 높이고, 소아 프로그램에서 추가 지식 공백을 해소하여야 하는지 판단하는 데 도움이 되어야 한다. 안전성을 외삽할 수 있는 적합성과 정도에 대한 평가를 외삽 개념과 계획에 포함하여야 한다.

The principles underlying the appropriate use of data generated in a reference population(s) to define the scope and extent of efficacy data that needs to be collected in a target population can also apply to the generation of safety data (see section 4.1.7). Extrapolation of safety data could be considered based on the available knowledge of the known and/or potential safety issues in the reference population that are relevant to the target pediatric population. Other relevant sources of information should be considered as part of this analysis (see section 3.5). These data should help increase certainty about the expected safety profile of a drug in a particular pediatric population and determine if additional gaps in knowledge need to be addressed in the pediatric program. Evaluation of the suitability and extent to which safety can be extrapolated should be included in the extrapolation concept and plan.

참조 집단과 대상 집단 간 안전성 프로파일의 유사점과 차이점은 연속선으로 이해하여야 한다. 대상 집단으로의 안전성 자료 외삽을 뒷받침할 안전성 자료의 출처와 양은 의약품 개발 및 계획 초기에 고려하여야 한다. 참조 집단에는 같은 약물 또는 같은 계열 약물에 노출된 소아 및/또는 성인 집단이 포함될 수 있다. 다른 투여 요법 및/또는 다른 질병/적응증으로 치료받은 참조 집단의 자료도 활용할 수 있다. 예를 들어, ICH E11과 E11(R1)에 정의된 청소년에서 안전성 자료를 수집하면 더 어린 환자에서 약물의 안전한 사용을 뒷받침하는 새로운 근거 출처가 될 수 있다. 청소년을 성인 임상시험에 등록하거나 성인 임상시험과 동시에 등록하면 청소년 집단의 안전성을 더 일찍 평가할 수도 있다(4.1.1항 참조).

Similarities and differences in the safety profile between a reference and target population should be understood as a continuum. The source and amount of safety data to support the extrapolation of safety data to a target population should be considered early in drug development and planning. The reference population(s) can include pediatric and/or adult populations exposed to the same drug or class of drugs. Data can also be leveraged from reference populations who have been treated with different dosing regimens and/or for different diseases/indications. For example, the collection of safety data in adolescents, as defined in ICH E11 and E11(R1), may provide a new source of evidence to support the safe use of a drug in younger patients. Enrollment of adolescents, in/or concurrent with the adult trials may also allow for earlier evaluation of safety for the adolescent population (see section 4.1.1).

안전성 외삽 개념을 수립할 때에는 다음 질문을 고려하여야 한다.

When developing the safety extrapolation concept, the following questions should be considered:

외삽 개념 수립의 일부로 안전성 외삽에 대한 평가가 이루어진 후에도, 이미 수집된 것 이상으로 추가 안전성 자료를 수집할 필요가 있을 수 있다. 이는 대상 집단에 남아 있는 공백 및/또는 연령 특이적 안전성 우려가 있는 경우(예: 골단 성장판이 열려 있는 사춘기 이전 소아에서 코르티코스테로이드가 성장 속도 감소에 미치는 영향)에 해당할 수 있다. 따라서 대상 소아 집단에서 승인 후 장기 안전성 자료를 수집하여야 할 수도 있다.

After an assessment of safety extrapolation has been made as part of development of the extrapolation concept, there may be a need to collect additional safety data over and above what has already been collected. This could be the case when there are remaining gaps and/or age-specific safety concerns in the target population (e.g., the effect of corticosteroids on reduction in growth velocity in prepubertal children with open epiphyseal growth plates). Consequently, it may be that longer-term safety data should be collected in target pediatric populations post-approval.

소아 외삽 개념의 일부로서 특정 상황에서는 소아 안전성 자료 수집을 추가로 고려하여야 한다. 예는 다음과 같다.

Additional consideration as part of the pediatric extrapolation concept should be given to the collection of pediatric safety data in certain situations. Examples include:

궁극적으로 수집하여야 할 안전성 자료의 유형, 양 및 시기는 대상 집단의 안전성에 관하여 소아 외삽 개념의 일부로 확인된 지식 공백에 따라 달라진다. 또한 안전성 자료 규모를 정하는 근거는 이용 가능한 관련 자료에 기초한 임상적 타당성이어야 하며, 안전성 자료 규모를 임의로 정하는 것은 권장되지 않는다. 규제당국과의 조기 논의가 권장된다.

Ultimately, the type, amount, and timing of the safety data that should be collected will depend on the gaps in knowledge identified as part of the pediatric extrapolation concept regarding safety in the target population(s). Moreover, clinical justification based on relevant available data should be the basis for establishing the size of the safety dataset; arbitrarily setting the size of the safety dataset is discouraged. Early discussion with regulatory authorities is recommended.

기존 자료는 목적에 적합하게(즉, 자료가 생성된 맥락이 사용하려는 맥락에 적용 가능하도록) 사용하여야 한다. 기준 집단과 대상 집단 사이의 유사점과 차이점을 평가하기 위해서는 자료의 양과 질을 모두 고려하는 것이 중요하다. 외삽 개념을 수립하고 외삽 계획을 작성하는 데에는 모든 관련 자료를 사용하여야 한다. 이러한 정보에는 진행 중인 성인/소아 개발 프로그램의 자료나 중단된 프로그램의 관련 자료도 포함될 수 있다. 자료의 출처와 유형의 예는 표 1에 제시하였으며 이 항에서 추가로 논의한다. 다른 출처와 유형의 자료도 관련될 수 있으므로 이 표는 포괄적인 목록을 제공하기 위한 것이 아니다.

Use of existing data should be fit-for-purpose (i.e., the context in which it was generated is applicable to the context in which it is intended to be used). It is important to consider both the quantity and quality of data to evaluate the similarities and differences between the reference and target populations. All relevant data should be used to establish the extrapolation concept and formulate the extrapolation plan. Such information may also include data from ongoing adult/pediatric development programs, or relevant data from terminated programs. Examples of the sources and types of data are included in Table 1 and are discussed further in this section. This table is not intended to provide a comprehensive list as other sources and types of data may also be relevant.

기준 집단과 대상 집단 사이의 유사점과 차이점을 이해하기 위해 동일 질병 또는 관련 질병을 가진 집단의 임상시험 자료(예: 대조 임상시험, 전향적 관찰 연구, PK, PK/PD 및/또는 바이오마커 시험의 자료)를 평가하여야 한다. 진행 중인 시험과 완료된 시험, 출판 여부, 결과의 긍정·부정 여부와 관계없이 모든 관련 임상시험 자료를 평가하여야 한다.

Clinical trial data (e.g., from controlled trials, prospective observational studies, PK, PK/PD and/or biomarker studies) in populations with the same disease or related diseases should be evaluated to understand similarities and differences between the reference and target populations. All relevant clinical trial data should be evaluated, including ongoing and completed studies, published or unpublished, whether results are positive or negative.

생체내, 시험관내 및 인 실리코 모델과 같은 비임상 출처의 자료가 있으면 평가하여야 한다. 이러한 자료에는 PK, PD 및/또는 질병 모델이 포함될 수 있다. 일반적으로 임상 자료가 있으면 동물 모델 자료의 관련성은 낮을 수 있으나, 항상 그런 것은 아니다. 특정 상황에서는, 특히 임상 자료를 수집할 수 없는 경우(예: 탄저 또는 페스트) 비임상 자료만으로 질병 유사성을 뒷받침할 수 있다.

Data from nonclinical sources such as in vivo, in vitro, and in silico models should be evaluated when available. These data may include PK, PD, and/or disease models. In general, when clinical data are available, data from animal models may be less relevant, but this is not always the case. In certain situations, disease similarity can be supported with only nonclinical data, especially when there is no ability to collect clinical data (e.g., anthrax or plague).

소아 외삽 개념과 계획 모두를 포함하여 소아 외삽을 뒷받침하는 데 RWD를 사용할 수 있는 정도는 발전하고 있다. 따라서 소아 외삽을 뒷받침하는 데 RWD를 사용할 수 있는 적절성, 관련성 및 정도는 필요에 따라 규제당국과 논의하여야 한다. 소아 외삽 개념을 수립할 때에는 전자건강기록, 청구 데이터베이스, 등록 자료를 포함하되 이에 국한되지 않는 RWD 출처의 자료 검토를 고려하여야 한다.

The extent to which RWD can be used to support pediatric extrapolation, both the pediatric extrapolation concept and plan, is evolving. Therefore, the adequacy, relevance, and extent to which RWD can be used to support pediatric extrapolation should be discussed with regulatory authorities as appropriate. In the development of the pediatric extrapolation concept, a review of data from RWD sources including but not limited to electronic health records, claims databases, and registries, should be considered.

전문 단체가 개발한 임상진료지침을 포함한 전문가 의견은 외삽 개념을 뒷받침하는 데 사용할 수 있다. 전문 단체가 출판한 임상진료지침은 출판되지 않은 전문가 의견보다 정보 가치가 더 큰 것으로 간주된다. 그러나 출판된 지침과 전문가 의견은 표준 치료의 차이에 따라 지역마다 다를 수 있다. 근거의 강도를 평가하지 않고 전문가 의견이나 표준 치료에 의존하는 것은 일반적으로 충분하지 않다(3.6항 참조). 요약하면, 위에 기술한 자료의 출처와 유형은 각각 강점과 약점이 있다. 자료의 출처와 유형이 기준 집단과 대상 집단 사이의 유사성을 뒷받침하는 정도에 대한 확신을 얻으려면 각 출처 자료의 양과 질, 그리고 자료가 평가되는 맥락에 대한 평가가 필요하다.

Expert opinions, including clinical practice guidelines developed by professional organizations, can be used to support the extrapolation concept. Published clinical practice guidelines from professional organizations are considered more informative than unpublished expert opinions. However, published guidelines and expert opinions can vary between regions based on differences in standard of care. Reliance on expert opinion or standard of care without an assessment of the strength of the evidence is generally not sufficient (see section 3.6). In summary, the sources and types of data that are described above each have strengths and weaknesses. The confidence in the degree to which the sources and types of data support similarities between the reference and target populations require an assessment of the quantity and quality of data from each source as well as the context in which the data are being evaluated.

외삽 개념을 뒷받침하기 위한 근거 사용의 타당성을 입증하려면 모든 관련 자료에 대해 비판적이고 다학제적인 평가를 수행하여야 한다.

A critical and multidisciplinary assessment of all the relevant data should be conducted to justify the use of the evidence to support the extrapolation concept.

소아 외삽 개념 수립의 목표는 소아 외삽을 사용할 수 있는지 판단하는 것뿐 아니라, 설정한 가정을 기술하고, 지식 공백을 상세히 밝히며, 이용 가능한 근거에 내재된 불확실성의 영향을 평가하는 것이다. 이 항은 소아 외삽 개념에 포함하여야 하는 정보의 검토, 종합 및 제시에 관한 지침을 제공한다.

The goal of the development of the pediatric extrapolation concept is not only to determine the acceptability to use pediatric extrapolation but also to describe assumptions made, detail any gaps in knowledge, and assess the impact of uncertainties in the available evidence. This section provides guidance on the review, synthesis, and presentation of information that should be included in a pediatric extrapolation concept.

기존 근거의 통합에는 기준 집단과 대상 집단 사이에서 질병, 약물 약리 및 치료 반응의 유사점과 차이점을 평가하기 위한 포괄적 검토가 포함된다(그림 2 참조). 근거를 검토하고 통합한 후에는 근거의 강도를 평가하고 근거의 공백을 확인한다. 근거의 통합은 다음 질문을 다루어야 한다.

Integration of existing evidence involves a comprehensive review to evaluate the similarities and differences of the disease, drug pharmacology, and response to treatment between a reference and target population (see Figure 2). Once the evidence is reviewed and integrated, the strength of the evidence is evaluated and gaps in the evidence are identified. Integration of the evidence should address the following questions:

이 질문에 대한 답은 외삽 개념을 수립하기 전에 어떤 추가 정보가 권장되는지(있는 경우), 및/또는 외삽 계획에서 어떤 추가 자료를 수집하여야 하는지를 알려 준다.

The answers to these questions will inform what additional information, if any, is recommended prior to establishing the extrapolation concept and/or what additional data should be collected in the extrapolation plan.

외삽 개념을 수립하기 위해 기존 자료(표 1 참조)를 통합하는 데에는 정량적 종합을 사용하여야 한다. 다양한 유형과 출처의 자료를 적절히 통합하기 위해 여러 정량적 접근법(경험적 및 기전적)을 사용할 수 있으며, 이를 문서화하여야 한다. 통합을 위한 주요 예측인자(내인성/외인성 요인)와 변동성의 출처 및 유형(예: 개체 간, 개체 내, 투여 시기 간)에 잠재적 차이가 있을 수 있으므로, 모든 자료를 정확하게 활용하기 위해 여러 접근법이 필요할 수 있다. 시스템 생물학/약리학 모델은 질병 생물학, 병태생리 및 치료 반응을 평가하고 예측하는 데 사용할 수 있다. 집단 모델링(4.1.2항 참조)은 주요 파라미터 추정에 정보를 제공하고 변동성의 출처를 정량화하는 데 사용할 수 있다.

Quantitative syntheses should be used to integrate the existing data (see Table 1) to develop the extrapolation concept. In order to adequately integrate the diverse types and sources of data, multiple quantitative approaches (empirical and mechanistic) could be employed and should be documented. Multiple approaches may be necessary to accurately leverage all data, given potential differences in key predictors for integration (intrinsic/extrinsic factors) and sources and types of variability (e.g., inter-individual, intra-individual, and inter-occasion). Systems biology/pharmacology models could be used to assess and predict disease biology, pathophysiology, and response to treatment. Population modelling (see section 4.1.2) could be used to inform estimation of key parameters and quantify sources of variability.

메타분석 기법은 여러 출처의 유효성 및 안전성 자료를 종합하는 데 사용할 수 있다.

Meta-analytic techniques could be used for synthesizing efficacy and safety data from multiple sources.

서로 다른 집단에서 질병 및/또는 치료 반응의 유사성을 정량적으로 평가하는 데 사용할 수 있는 다양한 접근법이 있다(4.1.2항 참조). 적절한 방법의 선택은 유사성 평가를 위해 평가하는 자료에 따라 달라진다. 예를 들어, 빈도주의 접근법을 사용하는 경우 기준 집단과 대상 집단 사이의 반응 유사성 평가는 점추정값과 그에 따른 신뢰구간의 비교로 정보를 얻을 수 있다. 많은 상황에서 신뢰구간이 겹치는지만으로 유사성의 정도를 확립하는 것은 부적절하다. 이 평가에서는 점추정값의 정밀도와 점추정값 사이 차이의 크기도 고려하여야 한다. 베이지안 계층 모델도 이용 가능한 근거를 통합하고 종합하는 데 사용할 수 있다.

There are a variety of approaches available for quantitatively evaluating the similarity of disease and/or response to therapy in different populations (see section 4.1.2). Selection of an appropriate method will depend upon the data being evaluated for similarity assessment. For example, when using frequentist approaches, the evaluation of similarity of response between the reference and target populations can be informed by a comparison of point estimates and their associated confidence intervals. In many situations, it will be inappropriate to establish the degree of similarity purely based on overlapping confidence intervals. This evaluation should also take into account the precision of the point estimate and the magnitude of the difference between them. Bayesian hierarchical models could also be used to integrate and synthesize the available evidence.

평가에서 불확실성을 정의하고 명시하며 그 밖의 방식으로 반영한 방법과, 질병 및/또는 반응의 유사성을 평가하는 데 사용한 모든 시뮬레이션을 문서화하여야 한다. 또한 불확실성의 정의 또는 표현과 관련된 모든 가정을 명시하여야 한다.

The manner in which uncertainty has been defined, specified, and otherwise accounted for in the evaluation, as well as any simulations used to assess similarity of disease and/or response, should be documented. In addition, any relevant assumptions with respect to the definition or expression of uncertainty should be specified.

유사성을 평가하기 위해 이용 가능한 자료에 대한 다른 탐색적 분석도 고려할 수 있다. 예를 들어, 기준 집단에서 수행한 임상시험이 여러 연령군에 걸쳐 대상자를 모집한 경우, 각 연령군에서 반응의 일관성을 평가하는 것을 고려할 수 있다. 하위군 간 반응의 일관성을 평가하는 데 사용할 수 있는 접근법은 다른 ICH 가이드라인에 기술되어 있다(ICH E17 참조).

Other exploratory analyses of the available data to assess similarity can also be considered. For example, if a trial conducted in a reference population has recruited across age groups, evaluation of the consistency of response in each age group can be considered. Approaches that can be used to evaluate the consistency of response across subgroups is described in other ICH guidance (see ICH E17).

기준 집단과 대상 집단 사이의 질병 및/또는 반응의 유사성을 평가할 때, 자료에 내재된 불확실성으로 인해 이용 가능한 자료로는 확정적인 결론을 내리지 못할 수 있다. 따라서 의뢰자는 필요에 따라 제안한 접근법의 수용 가능성을 규제당국과 검토할 것이 권장된다.

When evaluating similarity of disease and/or response between reference and target populations, the available data may not permit definitive conclusions to be drawn given the inherent uncertainties in the data. As such, it is recommended that sponsors review the acceptability of the proposed approach with regulatory authorities, as appropriate.

이용 가능한 근거를 통합한 후에는 지식 공백을 확인하여야 한다. 새로 나오는 임상적·과학적 자료에 근거하여 소아 외삽 계획을 작성하기 전에 일부 지식 공백을 해소하여야 할 수도 있다(그림 2 참조). 그러나 일부 지식 공백이 반드시 소아 외삽 계획의 작성을 가로막는 것은 아니다. 소아 외삽 계획에서는 이러한 지식 공백을 채우기 위해 언제 어떤 자료를 수집할 것인지를 다루어야 한다. 지식 공백 확인에서는 다음 질문을 다루어야 한다.

Once the available evidence has been integrated, gaps in knowledge should be identified. It may be that some of the gaps in knowledge should be addressed before the pediatric extrapolation plan can be created based on emerging clinical and scientific data (See Figure 2). However, some gaps in knowledge do not necessarily preclude a pediatric extrapolation plan from being created. The pediatric extrapolation plan should address when and what data should be collected to fill these gaps in knowledge. Knowledge gap identification should address the following questions:

소아 외삽 개념의 확립에는 기준 집단과 대상 집단 사이의 전반적인 유사점과 차이점, 현재의 지식 공백, 자료의 불확실성 및 한계에 대한 요약이 포함되어야 한다. 여기에는 다음이 포함되어야 한다.

Establishment of the pediatric extrapolation concept should include a summary of the overall similarities and differences between the reference and target populations, the current knowledge gaps, uncertainties, and limitations of the data. This should include the following:

소아 외삽 개념이 확립되면, 제안하는 시험 및/또는 자료 분석(모델 기반 분석 포함)과 그 근거를 외삽 계획에 상세히 기술하여야 한다. 시험 및/또는 분석의 설계는 기준 집단과 대상 집단 사이에서 확인된 유사점과 차이점, 그리고 외삽 개념에서 확인된 지식 공백을 해소하기 위해 수집하여야 하는 필요한 정보를 반영하여야 한다.

Once a pediatric extrapolation concept has been established, the proposed study(ies) and/or data analyses (including model-based analyses), and their rationale should be detailed in an extrapolation plan. The design of the study(ies) and/or analyses should reflect the similarities and differences that have been identified between a reference and target population as well as the necessary information that needs to be collected to address the gaps in knowledge identified in the extrapolation concept.

소아 계획 수립의 일부로서, 선택한 어떤 시험 설계(4.2항 참조)에도 해당할 수 있는 몇 가지 일반 고려사항이 있다. 중요한 일반 고려사항으로는 성인 임상시험에의 청소년 포함, 모델 기반 접근법의 사용, 용량 선택 시 고려사항, 용량 범위 자료의 사용, 바이오마커의 사용, 기준 집단과 대상 집단 사이에 평가변수가 다를 때의 평가변수 선택 시 고려사항, 그리고 안전성 계획의 수립이 있다. 이 항에서는 각 고려사항을 논의한다. 이러한 사항은 소아 외삽 계획 수립에서 가능한 한 일찍 고려하여야 한다.

As part of the development of a pediatric plan, there are some general considerations that may pertain to any study design selected (see section 4.2). Some important general considerations include inclusion of adolescents in adult trials; use of model-informed approaches; considerations for dose selection; use of dose ranging data; use of biomarkers; considerations for endpoint selection when the endpoints differ between the reference and target population; and development of the safety plan. A discussion of each of these considerations is provided in this section. These issues should be considered as early as feasible in the development of a pediatric extrapolation plan.

청소년을 성인 임상시험에 등록하면 청소년이 안전하고 효과적인 치료에 더 빨리 접근할 수 있고, 필요한 소아 자료의 수집도 앞당길 수 있다. 역사적으로 소아 임상시험은 성인 개발이 완료된 후 및/또는 의약품이 성인용으로 승인된 후에야 시작되었다. 그 결과 의약품의 소아 허가외 사용으로 인해 소아 임상시험 등록이 더딜 수 있으며, 이는 효과적인 치료에 대한 소아 및 청소년 전반의 접근을 더욱 지연시킨다. 질병 및/또는 표적이 적합한 일부 성인 임상시험에 청소년을 포함하면 이 문제를 해결할 수 있다. 성인 유효성 및/또는 안전성을 다른 소아 집단으로 외삽하는 데 청소년 결과를 가교로 사용하는 경우, 이러한 다른 소아 집단과 청소년 사이의 질병, 약물 약리 및 치료 반응의 유사성과 모든 지식 공백을 다루어야 한다.

The enrollment of adolescents into adult clinical trials may hasten adolescent access to safe and effective treatments as well as accelerate the gathering of needed pediatric data. Historically, pediatric trials have not been initiated until after adult development has been completed and/or after the drug has been approved for adults. As a result, enrollment into pediatric trials may be slow due to the off-label pediatric use of the drug, further delaying broader pediatric and adolescent access to effective treatments. Inclusion of adolescents in some disease- and/or target-appropriate adult trials may address this problem. If the adolescent results are used to bridge the extrapolation of adult efficacy and/or safety to other pediatric populations, the similarity of disease, drug pharmacology, and response to treatment between these other pediatric populations and adolescents, and any gaps in knowledge, should be addressed.

성인 임상시험에 청소년 코호트를 포함하기로 하는 결정은 청소년 환자와 성인 환자 사이에 질병, 약물 약리 및 치료 반응이 충분히 유사하다는 것을 전제로 한다. 따라서 하나의 임상시험에 청소년과 성인을 포함하는 목적은 외삽 개념의 맥락 안에서 설정하여야 한다. 청소년과 성인의 PK는 일반적으로 유사하므로 청소년 용량 설정을 위한 추가 자료가 필요하지 않을 수 있다. 그러한 경우 청소년에서 낮은 체중이 용량에 미치는 영향에 관한 특정 고려사항을 신중하게 검토하여야 한다. 안전역이 넓은 경우, 동일한 성인 권장 고정 용량을 투여할 때 체중이 낮은 청소년에서 성인보다 높은 노출이 허용될 수 있다.

The decision to include an adolescent cohort in an adult clinical trial assumes the disease, drug pharmacology, and response to treatment are sufficiently similar between the adolescent and adult patients. As such, the objective(s) of including adolescents and adults in a single trial should be framed within the context of the extrapolation concept. Additional data to inform adolescent dosing may not be necessary as adolescent and adult PK are generally similar. In such situations, specific consideration pertaining to the impact of lower body weight on dosing in adolescents should be carefully considered. In cases when there is a wide safety margin, higher exposures may be acceptable in the adolescents with lower body weight compared to adults when administered the same recommended adult fixed dose.

질병과 치료 반응이 충분히 유사하다면 청소년 집단과 성인 집단을 하나의 유효성 분석으로 통합할 수 있다. 확인된 모든 차이나 불확실성이 다루어지도록 청소년 하위군에 대한 별도 분석의 목적과 통계적 방법을 신중하게 고려할 필요가 있다. 이러한 하위군 분석은 신중하게 해석하여야 하며, 탐색적 하위군 분석에만 근거한 유효성 외삽 가능성(또는 그 불가능성)에 관한 결론의 강도는 제한될 수 있다(ICH E9 참조).

If the disease and response to treatment are sufficiently similar, the adolescent and adult populations can be combined into a single analysis of efficacy. The purpose and statistical methods for a separate analysis of the adolescent subgroup need to be carefully considered so that any identified differences or uncertainties are addressed. Such subgroup analyses should be interpreted cautiously; the strength of any conclusion about the extrapolation of efficacy (or lack thereof) based solely on exploratory subgroup analyses may be limited (see ICH E9).

성인 임상시험에 청소년을 포함하는 데에는 다음과 같은 윤리적·운영상 어려움이 있을 수 있다. (1) 위험과 잠재적 유익성 사이의 허용 가능한 균형에 대한 기준의 차이, (2) 청소년을 위약 대조(성인 임상시험에서 더 자주 사용될 수 있음)에 노출시켜야 하는지 여부, (3) 청소년의 승낙 외에 부모 허락이 필요하다는 점, (4) 청소년 집단과 성인 집단 모두에서 동일한 일차 평가변수와 안전성 평가를 사용하는 것, (5) 소아 전용 시험기관이 필요하다는 점. 이러한 어려움에 직면하면 다른 임상시험 설계나, 성인 임상시험과 병행하여 수행하는 별도의 청소년 임상시험도 고려할 수 있다. 또한 이제 청소년이 제외될 수 있는 후속 소아 전용 임상시험에 소아 시험책임자가 참여할 의향이 있는지와 같이, 소아 개발 프로그램 전반에 다른 어려움이 있을 수 있다.

There may be ethical and operational challenges associated with including adolescents in an adult trial, such as: (1) different standards for the acceptable balance of risk and potential benefit; (2) whether adolescents should be exposed to a placebo control (which may be used more often in an adult trial); (3) the need for parental permission in addition to adolescent assent; (4) the use of the same primary endpoint and safety assessments in both the adolescent and adult population; and (5) the need for pediatric-specific study sites. If confronted with these challenges, different trial designs, or a separate adolescent trial run in parallel to the adult trial can also be considered. In addition, there may be other challenges to the overall pediatric development program, such as pediatric investigators willingness to participate in a subsequent pediatric-only trial that may now exclude adolescents.

그럼에도 불구하고 청소년과 성인 시험대상자 사이에 질병, 약물 약리 및 치료 반응이 충분히 유사한 경우, 청소년을 성인 임상시험에 포함하거나 병행 임상시험에서 연구하는 것이 강력히 권장된다.

Nevertheless, when the disease, drug pharmacology, and response to treatment are sufficiently similar between adolescent and adult participants, adolescents being included in an adult clinical trial or studied in a parallel trial is strongly recommended.

모델링 및 시뮬레이션은 윤리적 제약, 자료 공백, 실행상의 어려움을 해결하고, 용량을 최적화하며, 소아를 위한 안전하고 효과적인 치료의 개발을 앞당기는 수단을 제공하므로 소아 의약품 개발에서 필수적인 도구이다. 또한 근거 기반 의사결정을 뒷받침하여, 실험적 임상시험에 따르는 위험을 줄이면서 소아 환자에게 더 나은 결과를 가져온다(ICH E11R1 참조). 표준 M&S 관행에 따라, 모델은 의도한 목적에 대한 적절성과 적용 가능성을 갖추도록 개발하고 평가하여야 한다.

Modeling and simulation is an essential tool in pediatric drug development because it provides a means to address ethical constraints, data gaps, and logistical challenges, optimize dosing, and accelerate the development of safe and effective treatments for children. They also support evidence-based decision-making, leading to better outcomes for pediatric patients while reducing the risks associated with experimental trials (see ICH E11R1). Consistent with standard M&S practices, models should be developed and evaluated for adequacy and applicability for its intended purpose.

모델링 및 시뮬레이션 접근법은 소아 외삽에서, 예를 들어 질병과 치료 반응의 유사성을 평가하고, 시험 설계를 검토하고 정보를 제공하며, 용량 권고를 도출하고, 가정을 검증하며, 대상 집단에서 의약품의 효과를 예측하는 데 사용된다. 관련 관계(예: 용량-노출, E-R)의 정량화는 용량 선택을 뒷받침하는 시뮬레이션을 수행하기 위한 중요한 토대가 된다. 또한 소아 시험을 수행하기 전에 관련 PK 또는 PK/PD 평가변수와 연관된 치료 범위의 시뮬레이션을 탐색할 수 있다. 모델링 및 시뮬레이션은 소아 시험 완료 후 소아 외삽 개념의 기초가 되는 가정을 확인하는 데 사용할 수 있다. 시뮬레이션을 규제 결정에 사용하는 경우, 모델이 시뮬레이션 목적에 적합하다는 정보를 제공하고 모델 가정, 입력 자료의 질 및 시뮬레이션 설정을 명확하게 보고하는 것이 중요하다.

Modeling and simulation approaches are used in pediatric extrapolation, for example, to assess similarity of disease and response to treatment, examine and inform study design, derive dosing recommendations, test assumptions, and predict the effects of the drug in the target population. Quantification of relevant relationships (e.g., dose-exposure, E-R) provides an important foundation to conduct simulation in support of the dose selection. In addition, simulations of therapeutic window(s) associated with relevant PK or PK/PD endpoints can be explored prior to conducting a pediatric study. Modeling and simulation can be used to confirm the assumptions underlying the pediatric extrapolation concept after completion of the pediatric study. When simulations are used for regulatory decisions, it is important to provide information that the models are fit for simulation purposes and that model assumptions, input data quality, and the simulation set up are clearly reported.

일반적으로 이 정보는 의뢰자가 내부 문서화 목적으로 작성하는 모델링 및 시뮬레이션 계획서, 또는 규제당국과의 협의에 적합한 보고서 형태로 제공된다.

Typically, this information would be provided in the form of a modeling and simulation plan that the sponsor generates for internal documentation purposes, or a report suitable for interaction with regulators.

다양한 자료 출처의 이용 가능성은 모델링 접근법을 부분적으로 결정하는데, 보다 경험적인 접근법(예: 개별 PK/PD, 집단 PK 및 PK/PD)은 기준 집단의 자료에 의존하고, 기전적 접근법(예: 생리학 기반 약동학(PBPK), 정량적 시스템 약리학[QSP])은 물리화학적 자료, 시험관내 자료, 전임상 생체내 자료와 같은 기존 지식에 의존한다. 기존 모델(예: 집단 PK, PBPK, 집단 PK/PD 모델)을 사용하는 경우, 관련 체격, 장기 성숙 및 필요에 따른 기타 관련 특성과 같은 대상 집단의 특정 특성을 모델에 반영하여야 한다.

The availability of the various data sources dictates, in part, the modeling approach with more empirical approaches (e.g., individual PK/PD, population PK and PK/PD) reliant on data from reference population and mechanistic approaches (e.g., physiologically based pharmacokinetics (PBPK), quantitative systems pharmacology [QSP]) dependent on existing knowledge such as physicochemical, in vitro, and preclinical in vivo data. When using existing models (e.g., population PK, PBPK, population PK/PD models), the specific characteristics of the target population, such as relevant body size, organ maturation and other relevant characteristics as needed, should be incorporated in the model.

이용 가능한 자료와 모델링의 목표에 따라, 대상 집단의 분석에 기준 집단의 정보를 반영하는 데 사용할 수 있는 여러 기법이 있으며, 예를 들어 기준 집단에 기반한 모델의 사용, 통합 데이터세트를 이용한 분석, 또는 모델 파라미터에 사전 분포를 적용하는 베이지안 접근법(4.2.3.4항 참조)이 있다. 적절한 기법을 선택할 때에는 선택한 기법의 장점, 단점 및 한계를 신중하게 고려하여야 한다. 예를 들어, 대상 집단과 기준 집단 모두의 자료를 통합하는 경우 대상 집단의 자료가 적절히 대표되도록 하는 것이 중요하다. 그렇게 하지 않으면 파라미터 추정값이 기준 집단의 영향을 불균형하게 받고, 기준 집단과 대상 집단 사이의 잠재적 차이를 검출하지 못할 수 있다.

Depending on the available data and goals of the modeling, there are several techniques that can be used to incorporate information from the reference population in the analysis of the target population; for example, using models based on the reference population, analysis with pooled datasets, or Bayesian approaches (see section 4.2.3.4) with prior distributions for model parameters. When selecting the appropriate technique, the advantages, disadvantages, and limitations of the selected technique should be considered carefully. For instance, when pooling data from both the target and reference populations, it is important to ensure an adequate representation of data from the target population. Failing to do so may result in parameter estimates being disproportionately influenced by the reference population and the inability to detect potential differences between the reference and the target population.

모델 기반 평가를 할 때 모델 구성요소들은 복잡한 상호관계(예: 파라미터 및/또는 가정의 상관)를 가질 수 있으며, 이는 모든 시간 의존성과 함께 모델 구조에 반영되어야 한다. 모델 방정식과 모델 구조 또는 데이터세트의 기초가 되는 가정은 전체 전략, 모델 예측 및 불확실성 요소와의 관련성을 적절히 평가할 수 있도록 명확하게 제시할 필요가 있다. 가정 검증은 모델 분석에 통합되어야 한다.

When making model-based assessments, the components of the model may have complex interrelationships (e.g., correlation of parameters and/or assumptions) that should be captured in the structure of the model along with any time dependencies. Model equations and assumptions underlying the model structure or dataset need to be clearly presented so that their relevance to the overall strategy, model predictions and elements of uncertainty can be properly assessed. Assumption testing should be integrated into the model analysis.

변동성의 여러 출처와 불확실성을 구별하는 것이 중요하다. 예를 들어, 개체 간에 채취한 시료에는 내재적 변동성(즉, 대상자 간 변동성)이 있으며, 이는 생물학적 현상으로서 그 크기를 자료로 직접 뒷받침할 수 있다. 또한 모델 파라미터에 대한 불확실성은 불완전한 자료 또는 생물학적·생리학적 과정에 대한 불완전한 이해(즉, 모델 가정)로 인해 발생할 수 있다. 이러한 불확실성 출처 각각의 기여를 다루고 그 타당성을 입증하여야 한다. 파라미터 불확실성을 추정하는 절차를 제시하여야 한다. 파라미터 불확실성은 정보가 더 많은 자료를 반영하면 줄어드는 경우가 많다. 모델 가정과 불확실성의 정도를 고려할 때, M&S 결과와 그에 따른 의사결정을 충분히 평가하기 위해 다학제적 의견이 반영되어야 한다.

It is important to distinguish between different sources of variability and uncertainties. For example, there is inherent variability in samples taken between individuals (i.e., between subject variability), which is a biological phenomenon and the magnitude of which can be directly supported by data. In addition, uncertainty about the model parameters can arise due to either incomplete data or to an incomplete understanding of biological or physiological processes (i.e., model assumptions). The different contributions of these sources of uncertainty should be addressed and justified. Procedures for estimating parameter uncertainty should be provided. Parameter uncertainty can often be reduced by incorporating more informative data. Given the extent of model assumptions and uncertainties, there should be multidisciplinary input to fully evaluate the M&S results and subsequent decision making.

해당 소아 하위군에서 시험할 적절한 용량을 평가하고 선택하는 것은 목표 노출과 반응을 달성하는 데 매우 중요하다. 소아 시험을 시작하기 전에 의약품의 작용기전, 의약품의 약동학(ADME), 의약품 및/또는 그 활성 대사체에 대한 예측 노출 및 반응에 관여하는 모든 장기와 표적의 생리적 성숙 효과에 관하여 이용 가능한 과학적 정보와 그 밖의 모든 관련 임상 자료를 평가하여야 한다(3.5항 참조). 용량 선택 계획의 일부로 다른 고려사항(예: 안전성, 제형, 투여 요법)을 반영하여야 한다.

Evaluation and selection of an appropriate dose to be studied in the applicable pediatric subgroups is critical to achieve target exposures and responses. Before initiating pediatric studies, the available scientific information pertaining to the mechanism of action of the drug, the pharmacokinetics of the drug (ADME), the effects of physiologic maturation of any organs and targets that are involved in the predicted exposures and responses to the drug and/or its active metabolites, and any additional relevant clinical data should be assessed (see section 3.5). As part of planning for dose selection, other considerations (e.g., safety, formulation, dosing regimen) should be incorporated.

기준 집단에서 수집한 자료로 구축한 노출-반응 관계는 목표로 할 노출 범위의 타당성을 입증하는 강력한 약리학적 근거를 제공할 수 있다. 이후 관련 지식과 이용 가능한 모델을 반영한 시뮬레이션을 수행하여 용량 선택에 정보를 제공할 수 있다(4.1.2항 참조). 기준 집단에서 안전하고 효과적인 용량을 확인하는 데 E-R 관계의 입증이 항상 필요하거나 그 결과로 E-R 관계가 입증되는 것은 아니다. 따라서 대상 소아 집단에서 E-R 관계를 확립하여야 한다는 요건은 없다. 기준 집단에서 입증 가능한 E-R 관계가 없거나 및/또는 기준 집단과 대상 집단에서 유사한 E-R 관계를 입증할 수 없는 경우에도 노출 일치(exposure matching)를 사용할 수 있다.

Exposure-response relationships developed from data collected in a reference population can provide a strong pharmacological basis for justification of the exposure(s) ranges to be targeted. Subsequent simulations, incorporating relevant knowledge and available models, can be performed to inform dose selection (see section 4.1.2). The identification of safe and effective dose(s) in the reference population does not always require or result in the demonstration of an E-R relationship. As such, there is no requirement to establish an E-R relationship in the target pediatric population. Exposure matching may still be used in the absence of a demonstrable E-R relationship in the reference population and/or the inability to demonstrate similar E-R relationships in the reference and target populations.

소아 환자를 치료 용량 미만으로 무작위배정하거나 위약을 사용하는 것이 비윤리적일 수 있는 상황 및/또는 이용 가능한 안전성 자료가 더 높은 용량/노출의 평가를 뒷받침하지 못할 수 있는 상황에서는, 대상 소아 집단에서 E-R 곡선을 생성하는 것이 적절하지 않다. 이러한 경우 노출 일치에 근거한 용량 선택은 합리적이고 실용적이며, 목표 약물 노출에서 비슷한 반응이 달성될 가능성이 높다는 예상을 전제로 한다.

In situations where randomization of pediatric patients to subtherapeutic doses, or use of placebo, may be unethical and/or available safety data may not support evaluation of higher doses/exposures, generation of an E-R curve in the target pediatric population is not appropriate. In these circumstances, dose selection based on exposure matching is reasonable and pragmatic and is predicated on the expectation that a comparable response at the target drug exposure is likely to be achieved.

소아 용량 선택의 목적은 흔히, 소아 유효성/안전성 시험(4.2.3항 참조)에서 추가로 평가하기 위해 기준 집단에서 안전하고 효과적인 것으로 알려진 노출과 유사한 노출을 목표로 하는 것이다. 선택한 소아 용량을 확인하기 위해 대상 집단의 PK 자료가 필요한 경우가 많지만, 별도의 PK 시험이 항상 필요한 것은 아니다. PK 자료는 희소 PK 전략을 사용하여 소아 유효성/안전성 시험의 일부로 수집할 수 있다. 목표 노출을 달성하는 데 필요한 제안 용량에 불확실성이 있는 경우(예: 발달 및 성숙 변화가 PK에 영향을 미칠 수 있는 경우), 임상시험에서 용량의 적절성을 평가하기 위한 도입기(lead-in) PK 평가가 필요할 수 있다.

The aim of pediatric dose selection often is to target exposures similar to those known to be safe and efficacious in a reference population for further evaluation in a pediatric efficacy/safety study (see section 4.2.3). In order to confirm the selected pediatric dose, PK data are often necessary in the target population; however, a separate PK study may not always be needed. PK data can be collected as part of the pediatric efficacy/safety studies with use of sparse PK strategies. When there is uncertainty about the proposed dose required to achieve a targeted exposure (e.g., developmental and maturational changes may impact PK), a lead-in PK assessment to evaluate the adequacy of the dose may be needed in the clinical study.

특정 상황(예: 치료 범위가 좁은 약물, 비선형 PK, 및/또는 기준 집단과 대상 집단 사이에 질병이 약물 PK에 미치는 영향에 잠재적 차이가 있는 경우)에서는 별도의 PK 시험을 고려하여야 한다.

A separate PK study should be considered in certain situations (e.g., drugs with narrow therapeutic range, non-linear PK, and/or potential differences in the effect of disease on the PK of the drug between the reference and target populations).

또는 M&S(예: 집단 PK, PBPK 또는 기타 모델링 및 시뮬레이션 접근법)를 사용하여 대상 집단의 용량을 예측하는 데 기준 집단의 자료로 충분할 수 있다. 예를 들어, 대상 집단/적응증에 제안된 것과 동일한 연령 및 노출 범위를 가진 다른 소아 집단/적응증에서 임상시험용 의약품의 노출 자료가 있는 경우, 대상 소아 집단의 PK 자료는 필요하지 않을 수 있다. 동일 질병을 가진 성인 기준 집단에서 관찰된 노출 자료가 있고, 목표 노출이 다른 질병을 가진 동일 연령의 다른 소아 집단에서 관찰된 노출 범위 안에 있는 경우, 대상 집단에서 추가 PK 자료가 필요하지 않을 수 있다. 그러나 이러한 접근법은 질병이 약물 PK에 미치는 영향에 대한 이해에 의존한다.

Alternatively, data in the reference population may be sufficient to predict doses in the target population using M&S (e.g., population PK, PBPK, or other modeling and simulation approaches). For example, PK data in the target pediatric population may not be required if there are exposure data on the investigational drug from a different pediatric population/indication of the same age and exposure range as proposed for the target population/indication. Additional PK data may not be necessary in the target population when observed exposure data are available in an adult reference population with the same disease, and the targeted exposure is within an observed exposure range in a different pediatric population of the same age with a different disease(s). However, these approaches rely on understanding the effect of disease on the PK of the drug.

적절한 타당성이 입증되면, 관찰된 노출이 목표 범위를 벗어나더라도 M&S만으로 적절한 소아 용량을 확립하기에 충분한 소아 PK 자료가 있을 수 있다.

With adequate justification, there may be sufficient pediatric PK data such that M&S would be sufficient to establish an appropriate pediatric dose even if the observed exposures fall outside of the targeted range.

소아 외삽 계획의 일부로 용량 범위 자료가 필요할 수 있다. 그러한 상황에는 질병 유사성 및/또는 치료 반응에 불확실성이 있는 경우, 표적 발현에 연령 관련 차이가 있을 가능성이 있는 경우, 또는 전신 약물 노출과 치료 반응 사이에 상관관계가 없는 경우(예: 국소 작용 약물)가 포함될 수 있다. 노출-반응 및/또는 용량-반응(D-R) 관계는 임상 평가변수 또는 바이오마커 반응에 근거할 수 있다. 바이오마커와 질병의 시간 경과에 따라, 서로 다른 수준의 바이오마커/임상 반응을 달성하기 위한 용량 범위 설정이나 목표 바이오마커 효과까지의 환자 내 용량 적정을 고려할 수 있다.

Dose ranging data may be needed as part of the pediatric extrapolation plan. Such circumstances may include when there is uncertainty in the disease similarity and/or response to treatment; when there are potential age-related differences in target expression; or when there is lack of correlation between systemic drug exposures and therapeutic response (e.g., locally acting drugs). Exposure-Response and/or dose-response (D-R) relationships can rely on a clinical endpoint or a biomarker response. Depending on the biomarker and the time course of the disease, dose-ranging to achieve different degrees of biomarker/clinical response or an intra-patient dose titration to a target biomarker effect can be considered.

바이오마커는 대리 평가변수로서, 용량 선택에서, 및/또는 가교 바이오마커(4.1.6항 참조)로서와 같이 다양한 상황에서 사용할 수 있다. 가능하다면 성인과 소아 개발 프로그램 모두를 뒷받침하는 데 사용할 수 있는 바이오마커가 바람직하다. 관련이 있는 경우, 소아 외삽 계획에 사용할 잠재적 바이오마커를 성인 개발 프로그램의 일부로 평가하는 것이 신중할 수 있다. 관찰된 바이오마커 시간 경과에 더하여, 바이오마커와 질병 진행 및/또는 치료 효과의 관계를 기술하는 생리학적 및/또는 기전적 표현이 매우 유익하다. M&S 접근법은 소아 환자에서 바이오마커 개발 전략과 임상 평가변수 선택에 유용할 수 있다. 소아 외삽 계획의 일부로 바이오마커를 사용할 때의 고려사항에는 다음이 포함되어야 한다.

Biomarkers can be used under different circumstances, such as a surrogate endpoint, in dose selection, and/or as a bridging biomarker (see section 4.1.6). When available, biomarkers that can be used to support both adult and pediatric development programs are desirable. Where relevant, it may be prudent to evaluate potential biomarkers to be used in a pediatric extrapolation plan as part of the adult development program. As an adjunct to the observed biomarker time course, a physiologic and/or mechanistic representation that describes the biomarker’s relationship to disease progression and/or treatment effect is highly beneficial. M&S approaches can be useful for biomarker development strategy and choice of clinical endpoints in pediatric patients. Considerations for the use of biomarkers as part of a pediatric extrapolation plan should include the following:

제안한 바이오마커의 완건성 및 신뢰성에 관한 방법론적 고려사항(예: 결측 자료의 영향, 민감도 분석, 가정으로부터의 이탈)을 다루어야 한다.

Methodological considerations with respect to the robustness and reliability of the proposed biomarker (e.g., the effect of missing data, sensitivity analyses, and departures from any assumptions) should be addressed.

소아 외삽 계획을 수립할 때, 참조 집단과 대상 집단 간에 유효성을 뒷받침하는 데 사용할 수 있는 평가변수 측정과 관련된 차이가 있을 수 있으며, 이러한 차이는 다루어져야 한다. 예를 들어, 참조 성인 집단에서 임상적으로 의미 있는 평가변수인 6분 보행 검사 거리는 아직 보행을 시작하지 않은 소아 환자에게는 적합하지 않다. 이러한 경우, 참조 집단에서 사용된 평가변수와 대상 소아 집단의 후보 평가변수 간 관계를 평가하여야 한다. 대상 집단에서 사용할 수 있는 평가변수를 찾기 위한 고려사항은 다음과 같다.

When developing a pediatric extrapolation plan, there may be differences related to the endpoint measurements that can be used to support efficacy between a reference and target population that should be addressed. For example, a clinically meaningful endpoint in a reference adult population such as 6-minute walk test distance is not suitable for pediatric patients who are pre-ambulatory. In such cases, evaluation of relationships between the endpoint used in a reference population and the candidate endpoint(s) in the target pediatric populations should be conducted. The following are considerations for identifying potential endpoints for use in a target population:

대상 집단에서 선택한 평가변수의 수용 가능성은 이용 가능한 근거의 강도에 근거하여야 한다. 대상 집단에서 제안된 평가변수가 참조 집단과 다른 경우, 규제당국과의 조기 논의가 유용할 수 있다.

The acceptability of the selected endpoint in the target population should be based on the strength of evidence available. When the proposed endpoint in the target population is different from the reference population, early discussion with regulatory authorities can be useful.

3.4.1항(안전성의 외삽)에 기술한 바와 같이, 외삽 개념에는 대상 집단에서의 안전성 외삽에 대한 논의와, 참조 집단에서 대상 집단으로 안전성 정보를 외삽하는 것의 수용 가능성에 관한 결론을 뒷받침하는 충분한 타당성 근거가 포함되어야 한다. 소아 외삽 계획에 기술된 안전성 자료 수집 방식은 답해야 할 과학적 질문, 확인된 지식 격차, 그리고 대상 집단에서 약물의 안전성을 뒷받침하기 위해 다루고 있는 불확실성을 반영하여야 한다. 안전성의 외삽이 타당한 경우에도, 안전성 외삽 계획에서 다루어야 할 소아 특유의 안전성 문제가 있을 수 있다(ICH E19 참조). 또한 안전역이 넓은 경우, 성인보다 높은 노출을 목표로 하는 것이 허용될 수 있다.

As described in section 3.4.1 (Extrapolation of Safety), the extrapolation concept should include a discussion of the extrapolation of safety in the target population and a thorough justification to support any conclusions about the acceptability to extrapolate safety information from the reference to the target population. The approach to safety data collection described in the pediatric extrapolation plan should reflect the scientific question(s) that needs to be answered, the knowledge gaps identified, and the uncertainties that are being addressed to support the safety of the drug in the target population. Even when extrapolation of safety is justified, there may be selective pediatric safety issues that should be addressed in the safety extrapolation plan (see ICH E19). Additionally, if the safety margin is wide, it may be acceptable to target higher exposures than in adults.

안전역이 넓지 않은 경우, 성인보다 높은 노출을 목표로 하거나 예측 노출에서 더 높은 수준의 불확실성을 수용하는 것은 문제가 될 수 있다. 특정 상황에서는 유효성 외삽 방식의 일부로 대상 소아 집단에서 이미 수집된 안전성 자료 외에 추가 안전성 자료를 수집할 필요가 없다. 수집된 이용 가능한 안전성 자료가 충분하고 관련 안전성 질문을 해결한다는 확신이 있으면, 소아 허가 전 프로그램에서 추가 안전성 자료를 수집할 필요가 없다.

In the absence of a wide safety margin, it may be problematic to target exposures higher than adults and/or accept a higher degree of uncertainty in the predicted exposure. Under certain circumstances, no additional safety data will need to be collected beyond that which has already been collected in the target pediatric population as part of the efficacy extrapolation approach. If there is confidence that the available safety data collected are sufficient and address the relevant safety questions, there is no need to collect additional safety data in a pediatric pre-authorization program.

궁극적으로, 시판 전·후 안전성 자료 수집의 필요성을 포함한 안전성 외삽의 구체적 방식은 안전성 외삽 개념에 근거하여 타당성을 입증하여야 하며, 필요에 따라 규제당국과 논의하여야 한다.

Ultimately, the specific approach to safety extrapolation, including the potential need for pre- and post-marketing safety data collection, should be justified based on the safety extrapolation concept and discussed with regulatory authorities, as appropriate.

이 방식은 예를 들어 참조 집단에서 유효하고 안전한 노출을 맞추는 것에서부터 대상 집단에서 동시 대조 유효성 및 안전성 자료를 생성하는 것까지 다양할 수 있다. 다음 방식을 논의한다.

The approach can range, for example, from matching effective and safe exposures in the reference population to generating concurrently controlled efficacy and safety data in the target population. The following approaches are discussed:

또한 소아 외삽 계획에 포함되는 시험 및/또는 분석의 설계, 시기, 분석, 해석 및 보고를 아래에서 논의한다. 외삽 개념은 지식 격차와 불확실성에 따른 연속선상에 있는 것으로 볼 수 있으므로, 외삽 계획의 목적을 달성하기 위해 둘 이상의 시험 설계가 적절할 수 있다. 예를 들어, 단일군 PK/PD 시험의 설계와 임상적 유효성 평가변수에 의존하는 단일군 비대조 시험의 설계는 일부 겹칠 수 있다. 또한 외삽 계획에는 대상 집단에서 PK 평가만을 일차 목적으로 요구하는 시나리오가 포함될 수 있으나, "PK 단독" 방식에 대한 확신을 높이기 위해 추가적인 이차 임상 결과 측정을 포함할 수 있다. 궁극적으로, 외삽 계획에 사용되는 구체적 시험 설계는 외삽 개념에 근거하여 타당성을 입증하여야 하며, 필요에 따라 규제당국과 논의하여야 한다.

In addition, the design, timing, analysis, interpretation and reporting of studies and/or analyses included in the pediatric extrapolation plan are discussed below. Because an extrapolation concept can be considered as a continuum based on the gaps in knowledge and uncertainties, more than one study design may be appropriate to meet the objectives of the extrapolation plan. For example, there can be some overlap between the design of a single-arm PK/PD study and a single-arm uncontrolled study that relies on a clinical efficacy endpoint. In addition, an extrapolation plan can include a scenario that only requires evaluation of PK in the target population as the primary objective but additional secondary clinical outcome measures can be included in order to increase confidence with the “PK-only” approach. Ultimately, the specific study designs used in any extrapolation plan should be justified based on the extrapolation concept and discussed with regulatory authorities as appropriate.

1) 참조 집단과 대상 집단 간 질병의 유사성을 뒷받침하고, 2) 참조 집단에서의 노출이 대상 집단에서 유사한 반응을 나타낼 것이라는 강력한 근거가 있는 경우(예: 감염성 질환, 부분 발작), 참조 집단에서의 유효 노출을 소아 외삽의 근거로 삼아 목표로 하는 것(즉, 노출 일치)이 합리적일 수 있다. 대상 집단에서의 PK 시험 초기 용량 선택을 뒷받침하기 위해 M&S 전략을 적용하여야 한다(4.1.2항 참조). 체중에 따른 청소율과 분포용적의 변화를 고려하고 여러 연령/체중군에서 일관된 노출을 유지하기 위해 상대성장 척도화(allometric scaling)를 사용하여야 한다. 모델은 성숙과 같이 노출의 변동성에 기여할 수 있는 다른 요인도 고려하여야 한다(4.1.2항 참조).

When there is strong evidence 1) to support similarity of disease between the reference and target population; and 2) that exposures in the reference population will provide similar response in the target population (e.g., infectious diseases, partial onset seizures), targeting effective exposures in the reference population as the basis for pediatric extrapolation (i.e., exposure matching) may be reasonable. M&S strategies should be applied to support the initial dose selection in the PK study in the target population (see section 4.1.2). Allometric scaling should be used to account for weight-based changes in clearance and volume of distribution and maintain consistent exposures across various age/body weight groups. Models should also take into account other factors that may contribute to variability in exposures such as maturation (see section 4.1.2).

또한 모델 기반 용량 선택에는 투여 전략의 실현 가능성과 실용성에 대한 평가가 포함되어야 한다. 예를 들어, 고정용량 복합제, 투여 부피 제한, 의약품-의료기기 복합제는 투여 전략에 영향을 줄 수 있다. 대상 집단에서 PK 자료를 얻으면, 제안된 용법·용량을 M&S 기법으로 평가하여야 한다. 제안된 용법·용량이 의도한 노출을 달성하지 못하는 경우, 대상 집단에서 PK 자료를 추가로 수집하지 않고 이용 가능한 자료를 사용하여 노출 일치 기준을 충족하는 수정된 소아 투여 전략을 도출하는 데 M&S를 활용할 수 있다.

In addition, model-informed dose selection should include an assessment of the feasibility and practicality of the dosing strategies. For example, fixed-dose combinations, dose volume limitations, and drug-device combination can influence the dosing strategy. Once PK data are obtained in the target population, the proposed dosing regimen should be evaluated through M&S techniques. If the proposed dose regimen does not achieve the intended exposure, then M&S can potentially be used to derive a modified pediatric dosing strategy that meets exposure-matching criteria using available data without additional PK data collection in the target population.

소아 외삽 전략이 참조 집단의 노출 일치에 의존하는 경우, 목표 노출 지표, 범위 및 허용기준을 사전에 규정하여야 하며, 이는 질병, 작용기전, 치료 요법, 투여 경로 및 제형의 맥락에서 정의되어야 한다. 선택한 목표 노출 지표는 참조 집단에서의 치료 반응과 연관되어야 하며, 안전성과 유효성에 대해 서로 다를 수 있다. 예를 들어, AUC 또는 Cmin은 유효성과 상관관계가 있을 수 있는 반면, Cmax는 안전성에 대해 더 많은 정보를 제공할 수 있다. 목표 노출 범위는 이후 참조 집단에서 확립된 노출-반응 관계 또는 관찰 자료로부터 도출된다. 작용기전과 참조 집단의 노출-반응 관계에서 이전에 확립된 지표 등(이에 국한되지 않음)에 근거하여, 제안된 지표 및 범위에 대한 적절한 논의와 타당성 근거를 제시하여야 한다.

When the pediatric extrapolation strategy relies on matching exposures in the reference population, the target exposure metric(s), range, and acceptance criteria should be pre-specified, and should be defined in the context of the disease, mechanism of action, treatment regimen, route of administration, and formulation. The chosen target exposure metric(s) should be associated with treatment response in the reference population and may be different for safety and efficacy. For example, AUC or Cmin may correlate with efficacy whereas Cmax may be more informative for safety. The target exposure range will subsequently be derived from established exposure-response relationships or observed data in the reference population. An adequate discussion and justification of the proposed metric(s) and range should be provided based on, but not limited to, the mechanism of action and the metrics previously established in the exposure-response relationships in the reference population.

여러 노출 지표를 제시하는 것이 유용한 경우가 많다. 전신 노출이 유효성과 상관관계가 없는 경우(예: 대부분의 국소 작용 약물), 반응에 대한 추가 평가가 필요할 수 있다.

It is often useful to present several exposure metrics. In cases where systemic exposure does not correlate with efficacy (e.g., most locally acting drugs), additional assessment of response might be needed.

소아 PK 시험에서 제안하는 시험대상자 수는 시험의 목적을 달성하기에 충분하여야 하며, 정량적 방법(M&S 및/또는 통계적 방법)에 근거할 수 있다. 하위군(예: 체중 범위, 연령 범위)이 적절히 대표되도록 고려하고 그 타당성을 입증하여야 한다. 시험대상자 수의 타당성 근거와 대상 적응증 및 연령 코호트에서의 실현 가능성에는 다음이 포함되어야 한다.

The proposed sample size for a pediatric PK study should be sufficient to meet the objectives of the study and can be based on quantitative methods (M&S and/or statistical approaches). Adequate representation of subgroups (e.g., body weight ranges, age ranges) should be considered and justified. The sample size justification and its feasibility in the targeted indication and age cohort(s) should include the following:

PK 검체의 적절한 채취 시기와 수를 정하기 위해 최적 설계 및/또는 임상시험 시뮬레이션과 같은 모델링 및 시뮬레이션 기법을 수행하여야 한다. 검체 채취 시기와 수는 가능한 한 임상 진료와 맞추어야 한다(ICH E11(R1) 참조).

Modeling and simulation techniques such as optimal design and/or clinical trial simulation should be conducted to inform the appropriate timing and number of PK samples. The timing and number of samples collected should be aligned with clinical care whenever possible (see ICH E11(R1)).

분석에서는 참조 집단에서 사전에 규정한 목표 노출 범위와의 일치가 달성되었는지 평가하여야 한다. 참조 집단과 대상 집단의 노출 자료를 여러 방식으로 제시하여야 한다. 모든 의약품과 약물 계열에 하나의 허용 경계를 적용하는 것(생물학적 동등성 시험과 비교하여)은 소아 외삽 상황에서 의미 있는 방식이 되지 못한다. 주요 노출 지표(예: AUC, Cmax, Cmin)에 대한 노출 비와 신뢰구간을 평가하여야 한다. 선택한 노출 비의 경계와 신뢰구간의 유의수준은 약물의 치료 범위와 해당 소아 적응증에 대한 제품의 위해성-유익성 맥락을 반영하여야 한다.

The analysis should evaluate whether matching the pre-specified target exposure range in the reference population was achieved. Different presentations of the exposure data in the reference and target populations should be included. A single acceptance boundary for all drug products and drug classes (as compared to bioequivalence testing) will not provide a meaningful approach in the setting of pediatric extrapolation. An evaluation of exposure ratios and confidence intervals for the key exposure metrics (e.g., AUC, Cmax, Cmin) should be conducted. The chosen boundaries of the exposure ratios and the significance level of the confidence interval should reflect the context of the therapeutic range of the drug and the risk-benefit of the product for a given pediatric indication.

참조 집단과 대상 소아 집단에서 관찰된 노출을 기술적으로 비교하여야 한다. 그러나 많은 소아 프로그램은 적은 시험대상자 수 및/또는 희소 PK 검체에 의존하므로, 일반적으로 기술적 비교와 더불어 모델 기반 방식이 선호된다. 또한 적절한 경우, 관련된 모든 관찰 자료를 통합하여 모델에서 도출한 노출 지표를 비교하여야 한다. 또한 노출 유사성을 확립할 때 평균만 비교하기보다 개체 간 변동성을 고려할 필요가 있다. 대상 집단의 여러 연령/체중 범위에서 사전에 정의된 노출 범위 안(또는 밖)에 있는 시험대상자의 비율을 시뮬레이션하면 노출 유사성을 더 의미 있게 평가할 수 있다. 관찰/시뮬레이션 자료와 목표 노출 범위 간 불일치를 논의하여야 한다.

A descriptive comparison of observed exposures in the reference and target pediatric populations should be conducted. However, many pediatric programs rely on small sample sizes and/or sparse PK samples, therefore, model-based approaches in addition to descriptive comparison are generally preferred. In addition, a comparison of the model-derived exposure metrics integrating all relevant observed data should be performed when appropriate. Also, inter-individual variability needs to be considered in establishing exposure similarity rather than comparing means alone. A simulation of the percent of participants at different age/weight ranges of the target population that lie within (or outside) a pre-defined exposure range may provide a more meaningful assessment of exposure similarity. Discrepancies between the observed/simulated data and target exposure range should be discussed.

일반적으로 소아 환자의 PK에 영향을 미치는 가장 관련성 높은 요인은 체중이다. 체중 외에도, 특히 가장 어린 소아 환자(예: 신생아 및 영아)에서 약물 체내동태에 관여하는 발달 및 성숙 요인을 고려하여야 한다. 사전에 정의된 관련 노출 지표는 연속 척도 또는 범주 척도상에서 체중 및/또는 연령에 대해 그래프로 제시하여야 한다. 중요한 공변량(예: 용량, 연령, 체중)을 명확히 시각화할 수 있도록 관련 연령 및 체중 범위를 그림과 표 형식으로 나타내야 한다. 성인 집단의 참조 범위(예: 관찰 또는 시뮬레이션 자료 분포의 중앙값 및 바깥쪽 백분위수)도 그래프와 표 형식으로 제시하여야 한다.

In general, the most relevant factor to influence PK in pediatric patients is body weight. In addition to body weight, the developmental and maturational factors involved in drug disposition especially in the youngest pediatric patients (e.g., neonates and infants) should be considered. Relevant predefined exposure metrics should be presented graphically versus body weight and/or age on either a continuous or categorical scale. Relevant age and body weight ranges should be depicted in figures to allow for clear visualization of important covariates (e.g., dose(s), age, weight) as well as in tabular format. The reference range in the adult population (e.g., median and outer percentiles of the distribution of observed or simulated data) should also be presented graphically and in tabular format.

노출 일치만으로 유효성을 확립하기에 불충분한 경우, 외삽 계획의 일부로 PD 바이오마커를 사용할 수 있다.

When exposure matching alone is insufficient to establish efficacy, PD biomarkers can be used as part of the extrapolation plan.

바이오마커 효과를 달성하기 위해 용량/노출의 사용에 의존하려면, 참조 집단에서 바이오마커 효과와 유효성 간에 관계가 있다는 확신이 있어야 한다. 모델은 선택한 바이오마커의 기전적 근거를 조사하고, 바이오마커 자료의 분석을 용이하게 하며, 참조 집단에서 바이오마커와 임상적 유효성 간 관계를 뒷받침 및/또는 확인하는 데 필요한 자료 수집을 최적화할 수 있다(4.1.5항 및 4.1.6항 참조). 참조 집단과 대상 집단 간 반응의 유사성을 의미 있게 평가할 수 있는 바이오마커 효과의 치료 범위를 외삽 계획에 정의하여야 한다.

In order to rely on the use of dose/exposure to achieve a biomarker effect, it is important to have confidence that there is a relationship between the biomarker effect and efficacy in the reference population. Models could investigate the mechanistic basis for selected biomarkers, facilitate the analysis of biomarker data, and optimize the data collection needed to support and/or confirm the relationship between the biomarker and clinical efficacy in the reference population (see sections 4.1.5 and 4.1.6). A therapeutic range of the biomarker effect that provides a meaningful assessment of similarity of response between the reference and target populations should be defined in the extrapolation plan.

일반적으로 4.2.1항에 기술한 시험대상자 수 고려사항이 적용된다. 또한 PK 및/또는 바이오마커 평가변수에 대한 시험대상자 수를 도출하기 위해 정량적 방법(M&S 또는 통계적 방법)을 사용하여야 한다. 시험의 시험대상자 수는 PK와 바이오마커의 변동성에 따라 달라질 수 있다. PK와 바이오마커 모두에 대해 시험대상자당 자료 수집 시점과 수를 고려하여 적절한 채취 방식을 정하여야 한다.

In general, sample size considerations described in section 4.2.1 apply. In addition, quantitative methods (M&S or statistical approaches) should be used to derive sample size for PK and/or biomarker endpoints. The sample size for the study can vary depending on the variability in PK and biomarkers. Consideration of the timing and number of data points per participant for both PK and biomarkers should determine the appropriate sampling.

분석에 사용한 자료를 기술하여야 하며, 분석 목적과 관련된 중요한 요소, 예를 들어 대상 집단의 바이오마커 효과와 참조 집단의 바이오마커 효과 간 비교에 중점을 두어야 한다.

The data used in the analysis should be described, with a focus on the important elements relevant to the objectives of the analysis, e.g.., the comparison between the biomarker effect in the target population and that in the reference population.

결과는 적절한 그래프와 표, 예를 들어 임상적 해석을 위한 설명용 도표로 요약하여야 한다. 민감도 분석의 영향을 포함하여 결과의 임상적 관련성을 논의하여야 한다. 분석 및 보고에서는 대상 집단에서 의도한 바이오마커 효과를 나타내는 용량/노출을 확인하여야 한다.

Results should be summarised with adequate graphical and tabular displays, e.g., illustrative plots for clinical interpretation. The clinical relevance of the results should be discussed, including the impact of any sensitivity analyses. The analysis and reporting should confirm a dose/exposure which results in the intended biomarker effect in the target population.

많은 경우 유효성 자료의 생성이 요구된다. 유효성 시험은 새로운 치료가 유효성에 유익한 인과적 효과를 갖는지뿐 아니라 결과에 대한 치료 효과가 대상 집단과 참조 집단에서 유사한지 등 서로 다른 과학적 질문을 다루기 위해 수행할 수 있다. 어떤 질문이 가장 적절한지는 외삽 개념과 확인된 지식 격차 및 불확실성에 따라 달라진다. 관심 질문에 따라 빈도주의와 베이지안을 포함한 여러 패러다임을 적용할 수 있다.

In many situations, efficacy data will be required to be generated. Efficacy studies can be performed to address different scientific questions including whether a novel treatment has a beneficial causal effect on efficacy but also whether the effect of treatment on outcome is similar in target and reference populations. Which is the most appropriate question will depend on the extrapolation concept and the gaps in knowledge and uncertainties identified. Different paradigms including frequentist and Bayesian may be applicable depending on the question of interest.

선택한 설계와 관계없이, ICH E9(R1)에 따라 유효성을 입증하도록 설계된 임상시험에는 사전에 규정된 추정대상(estimand)이 있어야 한다. 참조 집단과 대상 집단 간 차이가 있을 수 있으므로, 추정대상의 일부 속성(예: 용법·용량, 변수(평가변수), 중간 사건의 유형)은 완전히 일치하지 않을 수 있다. 속성이 다르면 추정대상은 항상 달라지며, 중간 사건에 동일한 전략을 적용하는 것이 가능하지 않을 수 있다. 그러나 집단 간에 일관된 속성에 대해서는 가능한 한 중간 사건에 대한 전략과 분석 방법을 동일하게 적용하는 것이 권장된다.

Regardless of the design chosen, as per ICH E9(R1), a clinical study designed to demonstrate efficacy should have a pre-specified estimand. Given potential differences between reference and target populations, certain attributes of the estimand may not align perfectly (e.g., dosing regimen, variable (endpoint), types of intercurrent events). When attributes differ, the estimand will always differ, and employing identical strategies for intercurrent events may not be feasible. However, for attributes consistent across populations, it is recommended to apply the same strategy for intercurrent events, and analysis method, whenever possible.

외부 자료를 임상시험 분석에 통합할 때, 추정대상 체계는 관심 있는 치료 효과를 추정하는 데에도 도움이 될 수 있다. 타당한 비교와 신뢰할 수 있는 치료 효과 추정을 보장하기 위해, 등록된 소아 집단과 과거 대조 집단 간 차이(예: 환자 특성, 질병 진행)로 인한 잠재적 비뚤림과 교란 요인, 그리고 중간 사건 발생률의 차이를 신중히 고려하여야 한다.

When incorporating external data into the analysis of the clinical trial, the estimand framework may also help in estimating the treatment effect of interest. To ensure valid comparisons and reliable estimation of treatment effects, potential biases, and confounders due to differences between the enrolled pediatric population and the historical control population (e.g., patient characteristics, disease progression), as well as differences in intercurrent event rates, should be carefully considered.

시험 설계는 외삽 개념에서 확인된 지식 격차에 따라 달라진다. 가장 중요한 설계 결정 중 하나는 대조군의 선택이다. 선택지로는 자료의 품질과 관련성을 입증할 수 있는 외부 대조군과 공식적으로 비교하는 단일군 시험, 또는 무작위배정 동시 대조군이 있을 수 있다. 이 선택은 소아 외삽 개념에서 확인된 과학적 질문의 영향을 받는다. 베이지안 패러다임으로 설계된 임상시험에는 몇 가지 추가 선택지가 있다. 이 문서의 목적은 모델 선택에 대한 규정적 권고를 제공하는 것이 아니라, 소아 외삽 계획에서 유효성 시험을 설계할 때의 중요한 고려사항을 제공하는 것이다.

The design of the studies will be dependent on the gaps of knowledge identified in the extrapolation concept. One of the most important design decisions will be the choice of control arm. The options may include a single-arm trial with a formal comparison against an external control arm for which the data quality and relevance can be demonstrated, or a randomized concurrent control arm. The choice will be influenced by the scientific question(s) identified in the pediatric extrapolation concept. For trials designed under the Bayesian paradigm, there are several additional options. The purpose of this document is not to provide prescriptive advice on model choice, but to provide important considerations when designing an efficacy study in the pediatric extrapolation plan.

외삽 계획에서 대상 소아 집단을 대상으로 한 단일군 PK 시험의 활용은 위에서 논의하였다(4.2.1항 및 4.2.2항 참조). 그러나 단일군 유효성 시험이 요구되는 유효성 근거를 생성하는 가장 적절한 방법일 수 있다. 이러한 경우에 해당할 수 있는 상황에는 대상 집단에 적합한 대조가 없는 경우, 또는 참조 집단에서 허가를 위해 인정된 근거가 단일군 임상시험인 경우 등이 포함되나 이에 국한되지 않는다. 이러한 시험을 설계할 때, 일차 유효성 목적을 어떻게 평가할지를 성공 역치나 사전에 규정한 정밀도와 같은 사전 규정 기준을 사용하여 정의하여야 한다. 역치와 정밀도는 외삽 개념에서 설정하여야 하며, 허용할 불확실성 수준을 정하는 데 임상적 판단을 활용하여야 한다.

The use of single-arm PK studies in a target pediatric population in an extrapolation plan is discussed above (see section 4.2.1 and 4.2.2). However, single-arm efficacy studies may be the most appropriate way of generating the required efficacy evidence. Situations where this could be the case include but are not limited to. lack of a suitable control in the target population or when the accepted evidence for approval in the reference population is a single-arm trial. When designing such a study, how the primary efficacy objective would be evaluated should be defined using pre-specified criteria such as a threshold for success, or pre-specified precision. The threshold and precision should be established in the extrapolation concept and utilize clinical judgement to establish the level of uncertainty that will be tolerated.

시험대상자 수는 성공 역치를 충족하거나 충분한 정밀도의 추정값을 얻는 것을 보장할 적절한 검정력이 있도록 산출하여야 한다. 외부 자료(예: 출판 문헌 또는 전자의무기록, 청구 데이터베이스나 레지스트리 등 이용 가능한 적절한 실사용 자료원)는 외부 자료와의 공식적인 유효성 비교를 요구하지 않으면서 현재 임상 진료에 비추어 결과를 맥락화하는 데 사용할 수 있다.

The sample size of studies should be calculated so that there is adequate power to ensure the threshold for success is met, or that an estimate of sufficient precision is obtained. External data (e.g., published literature or available adequate real-world data sources such as, electronic medical records, claims databases or registries) can be used to contextualize the results with respect to current clinical practice, but without requiring a formal comparison of efficacy to external data.

어떤 상황에서는 외부 자료를 임상시험의 공식적인 비교 대상으로 사용하는 것이 가능하고 적절할 수 있다. 이는 참조 집단의 비교군, 대상 집단에서 수행된 다른 무작위배정 대조 임상시험(RCT)의 관련 기존 대조군, 또는 대상 집단의 실사용 자료(예: 관찰 연구 결과)에서 얻을 수 있다. 다른 소아 집단, 다른 질병, 또는 다른 평가변수를 사용한 경우와 같은 외부 자료를 사용하면 불확실성이 커지며 추가적인 타당성 근거가 필요할 수 있다.

It may be possible and appropriate in some circumstances to use external data as the formal comparator for a trial. This could be from the comparator arm in the reference population, relevant existing control arms from other randomized controlled trials (RCTs) in the target population, or real-world data (e.g., results from observational studies) in the target population. Using external data such as from different pediatric populations, different diseases, or where different endpoints are used results in more uncertainty and may require additional justification.

무작위배정 동시 대조가 없는 다른 시험과 마찬가지로, 인과적 추론을 도출하기가 더 어렵다. 자료를 시험 외부의 자료원과 직접 비교하므로, 결과에 영향을 줄 수 있는 비뚤림과 교란을 최소화하기 위해 집단 간 차이를 고려하는 적절한 설계와 통계적 방법을 사용하여야 한다. 이러한 시험은 비무작위배정 대조이기는 하나 여전히 대조 시험이며, 이는 단순히 역치와 비교하는 방식과 다르다는 점을 반영하는 것이 중요하다.

As with any other study without randomized concurrent control, drawing causal inferences is more challenging. Since the data are compared directly with a data source external to the study, appropriate designs and statistical methods should be used to account for differences between the populations in order to minimize bias and confounding that can impact results. It is important to reflect that these studies would still be controlled, albeit with a non-randomized control, which differs from the approach of just comparing to a threshold.

어떤 상황에서는 지금까지 생성된 자료와 소아 외삽 개념의 결과로 볼 때, 유익성-위해성 결론을 도출하기 위해 소아 외삽 계획의 일부로 무작위배정 대조 유효성 시험이 필요할 수 있다. 소아 외삽 개념에 근거할 때, 대조 시험의 필요성과 외삽 가능성은 대개 참조 집단에서 요구되었던 것과 다른 시험 설계로 이어진다. 이로 인해 허용 가능한 위양성률, 위음성률 및 시험대상자 수 간의 관계가 참조 집단에서와 달라진다. 시험대상자 수가 제한된 경우, 위양성 및 위음성 오류율의 상대적 중요성은 관례(예: 양측 p-value < 0.05) 및 참조 집단에서 적절하다고 간주되었을 수준과 다르게 조정될 수 있다. 정보적 사전분포를 사용하는 베이지안 설계를 사용하는 경우, 제1종 오류율을 엄격하게 통제하는 것은 불가능하다.

In some situations, the data generated to date and the outputs of the pediatric extrapolation concept are such that randomized controlled efficacy studies would be needed as part of the pediatric extrapolation plan to be able to draw benefit risk conclusions. Based on the pediatric extrapolation concept, the need for controlled studies and the ability to extrapolate usually lead to study designs different than those that were required in the reference population. This will lead to a different relationship between the acceptable false positive rate, false negative rate and sample size that is not the same as it is in the reference population. When the sample size is limited, the relative importance of false positive and false negative error rates may be modified from convention (e.g., two-sided p-value < 0.05) and what may have been deemed appropriate in the reference population. If a Bayesian design that uses an informative prior is used, strict control of the type I error rate is not possible.

이 두 오류의 위험 간 허용 가능한 절충점이 무엇인지는 사례별로 신중히 고려하여야 하며, 필요에 따라 규제기관과 논의하여야 한다. 치료 효과의 특정 정밀도에 근거하여 시험대상자 수를 정하는 경우, 오류율의 관련성은 낮아진다.

What is an acceptable trade-off between the risks of these two errors should be considered carefully on a case-by-case basis and discussed with regulatory agencies, as appropriate. When the sample size is determined based on a specific precision of the treatment effect, the error rates become less relevant.

따라서 외삽 선택지는 자료 생성에 사용할 수 있는 다양한 설계 선택지로 구성될 수 있으나, 관례적 방식(예: 임상시험 성공에 양측 p-value < 0.05를 요구하는 빈도주의 체계로 분석하는 RCT)을 따르지는 않는다. 외삽 방식은 대개 독립적인 유효성 시험에서 예상되는 것보다 적은 시험대상자 수로 이어진다. 유의성 역치 > 0.05인 완화된 성공 기준을 충족하도록 검정력을 설정하는 경우, 이러한 수정된 빈도주의 방식의 타당성을 사전에 입증하여야 한다.

It follows that extrapolation options may comprise many different design options that can be used to generate data, but not according to the conventional approach (e.g., an RCT analyzed in a frequentist framework requiring a two-sided p-value < 0.05 for trial success). The extrapolation approach will usually result in a sample size smaller than one would expect for a standalone efficacy study. If the study is powered to meet a relaxed success criterion with a significance threshold > 0.05, such a modified frequentist approach should be justified in advance.

활성 대조 임상시험을 설계하는 대안적 방식은 관례적인 제1종 오류율을 유지하되, 특히 목적이 유효성 자체를 입증하는 것이 아니라 유효성이 외삽 개념에 근거한 사전 기대와 부합함을 입증하는 것일 때, 신규 성인 개발에서 통상 사용하는 비열등성(NI) 한계를 넓히는 것일 수 있다. 또는 더 넓은 신뢰구간을 사용할 수 있다.

An alternative approach for designing active controlled trials may be to maintain the conventional type I error rate but widen the non-inferiority (NI) margin usually used in de novo adult development, especially when the aim is not to demonstrate efficacy per se but to demonstrate that efficacy is in line with prior expectations based on the extrapolation concept. Alternatively, a wider confidence interval could be used.

비열등성을 입증하는 데 사용하는 방식과 관계없이, 치료 효과의 점추정값이 열등성에 대한 우려를 제기하지 않도록 하는 것이 중요하다.

Regardless of the approach used to demonstrate non-inferiority, it will be important to ensure that the point estimate of the treatment effect does not raise concerns regarding inferiority.

소아 시험의 분석에 어떤 정보를 통합할지 정할 때, 적절한 사전 규정 방식(예: 사전에 규정한 선정 기준을 사용한 체계적 문헌 고찰)을 통해 관련 자료를 확인하여야 한다. 가능한 경우, 활용할 정보의 출처는 규제당국과 합의하여야 한다. 그러나 예를 들어 대상 집단의 시험과 병행하여 참조 집단에서 진행 중인 임상시험에서 생성되거나 같은 시험 내 연령군 간에 차용하는 경우와 같이, 외부 자료 자체가 아직 이용 가능하지 않을 수도 있다.

When identifying which information will be incorporated into the analysis of the pediatric study, relevant data should be identified through an appropriate pre-specified approach (e.g., systematic literature review using pre-specified selection criteria). When possible, the sources of information to be leveraged should be agreed upon with regulatory authorities. However, it is possible that the external data themselves may not be available yet, for example, if generated from trials running in the reference population in parallel to the study in the target population or borrowed across age groups in the same study.

분석에 활용할 수 있는 정보 유형에는 다른 출처의 개별 환자 자료 및/또는 집계 자료가 포함된다. 참조 집단의 개별 환자 자료에 접근할 수 있으면 기저 예후 인자의 분포를 대상 집단과 비교할 수 있다. 참조 자료를 도출할 시험과 대상 집단에서 생성된 자료 간의 잠재적 차이는 분석에서 보정하고 고려하여야 한다. 베이지안 및/또는 빈도주의 방식을 사용하여 참조 집단과 대상 집단의 자료를 결합할 수 있으며, 이때 참조 집단과 대상 집단 간 유사성 평가에 근거하여 참조 자료의 기여도에 가중치를 부여한다. 차용 방식은 일반적으로 두 범주 중 하나에 속한다. 첫 번째 범주의 방법은 유사성을 미리 평가하여 차용 정도를 사전에 규정하며, 관찰 자료에 따라 달라지지 않는다.

The types of information that could be leveraged in an analysis include individual patient data and/or aggregate data from other sources. Having access to individual patient data in the reference population enables comparison of the distribution of baseline prognostic factors with the target population. Potential differences between the study from which the reference data will be derived and the data generated in the target population should be adjusted and accounted for in the analysis. Bayesian and/or frequentist approaches can be used to combine data from the reference and target populations, weighting the contribution of the reference data based on an evaluation of similarity between reference and target populations. Borrowing approaches generally fall within one of two categories. The first category of methods evaluates similarity ahead of time, so that the degree of borrowing is pre-specified and does not vary based on the observed data.

이와 달리 동적 차용 방식은 참조 집단과 대상 집단 간 기저 특성 및/또는 결과 자료에서 관찰된 일관성에 따라 차용 정도가 달라지도록 하는 모델을 사전에 규정한다. 동적 차용 방식에는 베이지안 방식과 빈도주의 방식이 모두 있다.

Alternatively, dynamic borrowing approaches pre-specify a model which lets the degree of borrowing vary based on the consistency observed in baseline characteristics and/or outcome data between the reference and target populations. Bayesian and frequentist versions of dynamic borrowing approaches exist.

빈도주의 방식으로 임상시험 외부의 추가 자료를 사용하면 얼마나 많은 자료를 차용하는지 명확히 이해할 수 있다. 베이지안 방법에서는 이것이 덜 명확할 수 있다. 정보적 베이지안 사전분포를 사용할 때, 소아 임상시험의 해석을 뒷받침하기 위해 이용 가능한 정보가 얼마나 분석에 통합되는지 사전에 이해하는 것이 중요하다. 특히 두 가지 별개의 정보를 아는 것이 중요하다. 첫째, 참조 집단의 정보 중 얼마만큼을 이 과정에서 사용할 것으로 예상하는지, 즉 참조 자료에 근거한 사전분포의 유효 표본 크기(ESS)이며, 둘째, 사용되는 참조 정보의 사전 ESS에 비해 대상 집단에서 얼마나 많은 자료가 생성될 것인지이다. 일부 베이지안 모델에서는 ESS를 추정하는 방법을 선택할 수 있다. ESS는 고정되어 있거나, 관찰 자료와 선택한 모델에 따라 달라질 수 있다.

Using additional data external to the trial using a frequentist approach leads to a clear understanding of how much data is being borrowed. This can be less clear using Bayesian methods. When using informative Bayesian priors, it is important to understand a priori how much available information is being incorporated into the analysis to support the interpretation of the pediatric trial. In particular, it is of relevance to know two separate pieces of information: how much of the information in the reference population do we expect to use in the exercise, i.e., the effective sample size (ESS) of the prior based on the reference data; secondly, how much data will be generated in the target population relative to the prior ESS of the reference information being used. For some Bayesian models, there is a choice of methods for estimating the ESS. The ESS may be fixed or may vary depending on the observed data, and the model chosen.

이러한 경우 ESS의 범위를 문서화하여야 한다. 이용 가능한 정보(참조 자료 또는 M&S 결과에 근거한)를 통계적 분포로 요약하는 경우, ESS는 얼마나 많은 정보를 사용하는지 기술하는 좋은 방법이다.

In such cases, a range of ESSs should be documented. If the available information (based on reference data, or outputs from a M&S exercise) is summarized as a statistical distribution then the ESS is a good way of describing how much information is being used.

베이지안 방식을 사용하는 경우, 사전 정보를 사용하는 방식이 다르면, 예를 들어 혼합 사전분포(예: 정보적 성분과 약한 정보적 성분을 혼합한 사전분포)나 검정력 사전분포(power prior)를 사용하면, 설정한 가정과 사전분포 구성에 사용한 파라미터의 선택에 따라 ESS가 달라진다. 이러한 전략을 사용하는 경우, 이들 파라미터의 여러 값에서 ESS를 평가하는 민감도 분석은 특히 사전분포-자료 상충의 경우에 설계 특성을 더 잘 이해하는 데 도움이 된다. 사용하는 방식과 관계없이, 제안하는 차용 방법은 사전에 규정하여야 하며, 차용 정도에 따른 운영 특성의 영향을 파악하는 민감도 분석은 설계 특성을 더 잘 이해하는 데 도움이 된다.

If Bayesian approaches are used, different ways of using the prior information, for example by using a mixture prior (e.g., a prior composed of a mix of informative and weakly informative components) or power prior, will have a different ESS depending on assumptions made and the choice of parameters used in the construction of the prior. If such strategies are employed, sensitivity analyses evaluating the ESS under different values of these parameters will better help understand the design properties, especially in the case of prior-data conflict. Regardless of the approach used, the method of borrowing proposed should be pre-specified and sensitivity analyses to understand the effect on operating characteristics of different amounts of borrowing will better help understand the design properties.

참조 집단과 대상 집단 간에 질병의 알려진 차이(예: 질병 중증도)가 있더라도, 그 차이를 정량화하고 보정할 수 있으면 외삽 개념을 여전히 적용할 수 있다. 이러한 차이로 인해 참조 자료를 그대로 사용할 수 없는 경우, 대상 집단의 유효성을 더 정확히 예측하도록 자료를 모델링하여야 한다. 다른 상황에서는, 질병이 외삽을 허용할 정도로 유사하다고 간주되더라도 시험 설계에 알려진 차이(예: 대상 집단에서 측정하는 평가변수가 다르거나 평가변수를 다른 시점에 측정)가 있을 수 있다. 이러한 상황에서 참조 자료를 어떻게 사용할지는 질병의 유사성 정도, 약물의 약리 및 치료 반응에 따라 사례별로 고려하여야 한다.

When there are known differences in disease between a reference and target population (e.g., disease severity) an extrapolation concept is still applicable when the differences can be quantified and adjusted for. When such differences preclude the use the reference data as is, the data should be modelled to predict the efficacy in the target population more closely. In other situations, there may exist known differences in study design (e.g., the endpoint measured is different in the target population or the endpoint is measured at a different time) though the disease is considered to be similar to a degree that allows extrapolation. How the reference data are used in this situation would have to be considered on a case-by-case basis depending on the degree of similarity of disease, drug pharmacology, and response to treatment.

참조 집단에서 일차 평가변수가 아니더라도, 바이오마커, 대리 평가변수 또는 임상 평가변수를 대상 집단의 일차 평가변수로 하여 소아 외삽 계획을 수립할 수 있다[ICH E11(R1) 및 4.1.6항 참조]. 이 경우, 참조 집단에서 제안된 평가변수와 일차 유효성 평가변수 간 상관관계의 완건성을 평가하여야 한다. 관련이 있는 경우, 잠재적 소아 평가변수를 소아 프로그램에 포함하기 전에 성인 개발 프로그램의 일부로 그 평가를 시작하는 것이 신중할 수 있다.

It can be possible to base a pediatric extrapolation plan on a biomarker, surrogate endpoint, or clinical endpoint as the primary endpoint in the target population, even if it is not the primary endpoint in the reference population [see ICH E11(R1) and section 4.1.6]. In this scenario, an evaluation of the robustness of the correlation of the proposed endpoint to the primary efficacy endpoint in the reference population should be conducted. Where relevant, it may be prudent to initiate the evaluation of potential pediatric endpoints as part of the adult development program prior to their incorporation into the pediatric program.

전체 계획된 임상시험 설계를 나타내는 도식은 특히 설계가 복잡한 경우 유용하다. 예를 들어 적응형 설계이거나, 단계마다 임상 개발의 서로 다른 측면을 평가하는 다단계 임상시험인 경우가 이에 해당할 수 있다. 임상시험 설계를 평가할 때, 사전에 정의된 기준에 근거하여 어떤 잠재적 결과가 시험 성공으로 이어지는지 판단하면 임상시험이 성공으로 선언되기 위해 어느 정도 크기의 치료 효과가 관찰되어야 하는지 이해하는 데 도움이 될 수 있다. 가장 적절한 역치에 불확실성이 있는 경우, 여러 임계 역치에 대한 표나 도표가 유용할 수 있다.

Diagrams that represent the overall planned trial design are helpful, especially if the design is complex. This may be the case if, for example there is an adaptive design, or a trial with multiple stages evaluating different aspects of clinical development in each stage. When evaluating a trial design, determining what potential results will lead to a successful study based on pre-defined criteria can help to understand what magnitude of treatment effect would need to be observed for a trial to be declared a success. Tables or plots of different critical thresholds could be useful if there is uncertainty around the most appropriate threshold.

사전분포-자료 상충이 있는 경우와 같이 계획 가정과 일치하지 않는 시나리오를 포함하여 시험 설계를 평가하여야 한다. 이는 강건 혼합 사전분포를 포함한 베이지안 설계를 사용하는 경우 특히 중요하다. 선택한 설계(그리고 빈도주의 또는 베이지안 방식 중 무엇을 사용할지)와 관계없이, 평가를 통해 설계의 운영 특성(예: 위양성 및 위음성 오류율), 추정량의 특성(비뚤림, 분산), 구간의 특성(예: 신뢰구간의 빈도주의적 포함률 또는 베이지안 신용구간)을 확립하여야 한다. 또한 대상 집단 자료만으로 수행한 빈도주의 분석 결과를 항상 제공하여야 한다.

An evaluation of the study design should be conducted, including under scenarios inconsistent with planning assumptions such as where there is a prior-data conflict. This is especially important when Bayesian designs are used, including robust mixture priors. Regardless of design chosen (and whether a frequentist or Bayesian approach will be used), evaluations should establish operating characteristics of the design (e.g., false positive and false negative error rates), properties of the estimator (bias, variance), and properties of intervals (e.g., frequentist coverage of confidence or Bayesian credible intervals). Additionally, the results of a frequentist analysis of the data from the target population alone should always be provided.

신뢰할 수 있는 결론과 정보에 근거한 의사결정을 보장하려면, 사전에 규정된 추정대상에 맞춘 정확한 분석, 충실한 보고, 결과의 명확한 해석이 매우 중요하다. 빈도주의 설계를 사용하는 경우, 표준인 양측 유의수준 5% 이외의 대안적 역치가 적절할 수 있으며, 그 타당성을 입증하고 사전에 규정하여야 한다. 외삽 개념이 자료를 함께 공식적으로 분석하는 것이 적절함을 뒷받침하는 경우, 참조 자료와 대상 자료를 결합하는 빈도주의 메타분석 방식을 수행할 수 있다.

Accurate analysis aligned with the pre-specified estimand, thorough reporting, and clear interpretation of results are crucial to ensure reliable conclusions and informed decision-making. If a frequentist design is used, an alternative threshold to cross other than the standard two-sided significance level of 5% can be appropriate and should be justified and pre-specified. A frequentist meta-analysis approach combining reference and target data could be conducted if the extrapolation concept supports that it is appropriate to formally analyze the data together.

외부 데이터를 명시적으로 활용하는 베이지안 설계를 사용하는 경우, 분석에서 결정해야 할 선택 사항이 훨씬 더 많다. 이 분석은 사전에 규정하여야 하나, 추가 외부 데이터가 생성됨에 따라 사전분포를 갱신할 수 있다. 운영 특성과 기저 모수 및 가정 간의 관계를 더 잘 이해하기 위한 시각화가 도움이 된다. 사후분포 그래프는 베이지안 분석에서 도출된 요약 통계량을 더 잘 맥락화할 수 있다. 임상시험 외부의 데이터를 분석에 포함하는 경우, 보고 시 이를 명시적으로 기술하고, 해당 데이터가 원래 어떻게, 언제 생성되었는지, 분석에 들어가는 데이터를 의뢰자가 어떤 출처에서 확보하였는지를 논의하여야 하며, 이와 함께 해당 데이터를 포함하기에 적절하다고 판단하는 근거를 제시하여야 한다.

If a Bayesian design is used, which explicitly leverages external data, there are many more choices to be made for the analysis. This analysis should be pre-specified, although the prior may be updated as additional external data are generated. Visualizations to better understand the relationship between operating characteristics and underlying parameters and assumptions are helpful. Plots of posterior distributions may better contextualize the summary statistics derived from Bayesian analyses. If data external to the trial are incorporated into the analysis, the reporting should explicitly describe this and discuss how and when these data were originally generated, from what source(s) the sponsor acquired the data that go into the analysis, along with a justification as to why they are considered to be appropriate for inclusion.

베이지안 관점이든 빈도주의 관점이든, 외삽 계획에서 제안한 정도까지 데이터를 결합할 수 있을 만큼 데이터가 충분히 유사한지는 대상 집단에서 생성된 근거에 달려 있다. 이상적으로는, 적절한 경우 성공 기준을 사전에 기술하고 규제당국과 합의해 두면 시험 결과의 해석에 도움이 된다. 사용할 수 있는 성공 기준에는 p-값이 있으며, 참조 데이터를 명시적으로 차용하는 경우에는 임계값을 배제하는 신용구간(credible interval), 또는 한 치료가 다른 치료보다 사전에 규정한 일정 크기 이상 더 우수할 확률과 같은 베이지안 성공 기준이 있다. 둘 이상의 성공 기준이 적절할 수 있다.

Whether the data are sufficiently similar to enable combining to the extent proposed in the extrapolation plan, either from a Bayesian or frequentist perspective, depends upon the evidence generated in the target population. Ideally, the interpretation of a study is aided if the success criteria are described and agreed upon in advance with regulatory authorities, where appropriate. The criteria for success that could be used include a p-value, or if reference data are explicitly borrowed, Bayesian success criteria, such as credible intervals, excluding critical values, or the probability that one treatment is better than the other by at least a certain pre-specified amount. More than one success criterion may be appropriate.

예를 들어, 성인에서 허용될 수준보다 넓은 비열등성 한계를 사용하는 경우, 주어진 표본 크기와 분산에서 비열등성이 충족되기 위해 입증되어야 할 치료 효과의 점추정값을 함께 규정하는 것도 가능하다. 이는 기대되는 치료 효과에 대한 추가적인 확신을 제공함으로써 유효성 입증에 도움이 될 수 있다.

For example, if a non-inferiority margin wider than would be accepted in adults is used, it is also possible to specify the point estimate of treatment effect that would need to be demonstrated for non-inferiority to be met for any given sample size and variance. This could help in demonstrating efficacy by providing additional reassurance of the expected treatment effect.

시험에서 관찰된 데이터가 관찰된 참조 데이터와 차이가 나는 경우, 소아 외삽 개념의 적용 가능성과 차용하기에 합리적이라고 볼 수 있는 데이터의 양이 제한될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 대상 집단의 데이터가 효과의 점추정값 측면에서 참조 집단보다 상당히 더 우수하나 표본 크기가 작아 차용 없이는 성공 기준을 달성하지 못한 경우, 긍정적인 결론을 내리기 전에 이 참조 데이터에 얼마만큼의 가중치를 두어야 하는지 파악하는 것(즉, 전환점 분석(tipping point analysis) 사용)이 의미 있을 수 있다.

If the observed data in the study deviate from the observed reference data, this may limit the applicability of the pediatric extrapolation concept and the amount of data that may be considered reasonable to borrow. Nevertheless, if the data in the target population are substantially better than the reference population in terms of the point estimate of effect, but success criteria without borrowing has failed to be achieved due to a small sample size, it may be of interest to understand how much weight needs to be put on this reference data before a positive conclusion is drawn (i.e., using a tipping point analysis).

일부 상황에서는 대상 집단에서 생성된 데이터를 해석하는 한 가지 방식이, 그 데이터가 외삽 개념에 근거하여 예상한 바와 일치하는지 여부일 수 있다. 이러한 경우, 시험 성공 기준과 평가 방법은 이 시험 목적을 반영하여야 한다. 이와 같은 데이터 해석을 위해서는 도출되는 추정값의 정밀도와 그에 따른 표본 크기에 대한 사전 근거가 필요하다.

In some situations, one interpretation of data generated in the target population may be whether the data were consistent with what was expected based on the extrapolation concept. In such cases, study success criteria and the method of evaluation should reflect this study objective. Such interpretation of the data needs prior justification of the precision of the derived estimates and consequent sample size.

통계 모델이 복잡할수록, 그리고 가정해야 하는 모수가 많을수록, 적절하고 더 폭넓은 민감도 분석의 필요성이 커진다[ICH E9(R1) 참조]. 이러한 민감도 분석을 사전에 논의하고, 이들 모수의 변화에 대해 주분석의 해석이 얼마나 견고한지 검토하는 것이 유익하다. 이러한 분석은 주 추정량에 적용된 가정과 데이터의 기타 한계를 검토할 수 있도록 신중하게 선정하여야 한다.

The more complex a statistical model, and the more parameters that need to be assumed, the greater the need for appropriate and wider ranging sensitivity analyses [see ICH E9(R1)]. It is beneficial to discuss these sensitivity analyses in advance, and to investigate how robust the interpretation of the primary analysis might be to changes in these parameters. Such analyses should be carefully selected to investigate the assumptions made with the primary estimator and other limitations with the data.

분석에 사용하는 참조 데이터의 선택은 타당성이 입증되어야 한다. 사용할 방법을 결정할 때, 시뮬레이션은 편향, 검정력(위음성) 및 제1종 오류(위양성)율 간의 균형을 최적화한다는 관점에서 분석 전략 선택에 정보를 제공하는 유용한 도구가 될 수 있다. 생성된 데이터가 그에 대한 사전 믿음과 유사하지 않은 경우 차용을 제한하는 것을 목표로 하는 다양한 방법이 있다. 한 예로, 여러 가능한 방법 중 하나는 강건 혼합 사전분포(robust mixture prior)를 사용하는 것으로, 예컨대 한 성분은 참조 데이터에 근거한 정보적 사전분포이고 두 번째 성분은 참조 근거를 고려하지 않는 약한 정보적 사전분포인 2성분 혼합 사전분포가 있다.

The choice of reference data used in the analysis needs to be justified. When deciding on the method to use, simulation can be a useful tool to inform the choice of analysis strategy, with a view to optimizing the trade-off between bias, power (false negative), and type I error (false positive) rate. Various methods exist that aim to limit the borrowing if the data generated are not similar to the prior belief about them. As an example, one possible method amongst many is to use a robust mixture prior, such as a two-component mixture prior where one component is an informative prior based on the reference data and the second is a weakly informative prior disregarding the reference evidence.

분산을 너무 크게 규정하면 극단적이고 임상적으로 타당하지 않은 모수 값에 상당한 가중치가 실려 의도한 차용 거동에 영향을 줄 수 있으므로, 약한 정보적 성분은 신중하게 선택하여야 한다. 혼합 사전분포의 정보적 성분에 부여된 사전 가중치는 외삽 개념의 타당성과 수용 가능성에 대한 사전 믿음으로 볼 수 있다. 그 값이 1에 가까울수록 확신이 더 크다. 위의 가중 모수와 같이 사전에 규정한 모수의 작은 변화가 시험 운영 특성의 큰 변화로 이어진다면, 그 방법은 충분히 견고하지 않을 수 있다.

The weakly informative component should be carefully chosen as specifying too large a variance may lead to substantial weight on extreme, clinically implausible parameter values which can impact the desired borrowing behavior. The prior weight attributed to the informative component of the mixture prior can be considered as the prior belief about the plausibility and acceptability of the extrapolation concept. The closer the value to 1, the more confidence there is. If small changes in the pre-specified parameters such as the weighting parameter above, lead to large changes in the operating characteristics of the study, the method may not be sufficiently robust.

민감도 분석은 사전 가정의 강도에 대한 결론의 완건성을 사후적으로 평가하는 유용한 도구이다. 그 한 예가 전환점 분석으로, 베이지안 사전분포에 규정된 모수 값의 변화를 평가하여 유효성에 관한 결론이 언제 바뀌는지 확인하는 것이다.

Sensitivity analyses are a useful tool for retrospectively assessing the robustness of conclusions to the strength of prior assumptions. One such example is a tipping point analysis where changes in the value of parameters specified in the Bayesian prior are assessed to see when there is a change in conclusion on efficacy.

성인 무작위배정 대조 임상시험(RCT), 역학 연구 또는 레지스트리 데이터와 같이 참조 데이터를 여러 다른 출처에서 가져오는 경우, 출처마다 데이터의 품질이 다를 수 있고 새로운 소아 임상시험과의 관련성도 다를 수 있다. 이 경우 사전분포 자체의 구성과 데이터를 분석에 포함하는 방법 모두를 신중하게 고려하여야 한다.

When reference data are drawn from several different sources, such as adult RCTs, epidemiological studies or registry data, the quality of data from the various sources may differ, and their relevance to the new pediatric trial may differ. In this case, careful consideration should be given to both the construction of the prior itself, and the method used to include the data in the analysis.