이 가이드라인은 2000년 7월 20일 ICH 운영위원회 회의에서 ICH 절차의 Step 4에 도달하였으며, ICH의 3개 규제 당사자에 채택이 권고된다.

Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 20 July 2000, this guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICH

대조군의 선택은 임상시험을 설계할 때 언제나 핵심적인 결정이다. 이 선택은 임상시험에서 이끌어낼 수 있는 추론, 임상시험의 윤리적 수용성, 시험의 수행과 분석에서 비뚤림을 최소화할 수 있는 정도, 모집할 수 있는 시험대상자의 유형과 모집 속도, 연구할 수 있는 평가변수의 종류, 결과의 대중적·과학적 신뢰성, 규제당국의 결과 수용성, 그리고 시험과 그 수행 및 해석의 그 밖의 많은 특성에 영향을 미친다.

The choice of control group is always a critical decision in designing a clinical trial. That choice affects the inferences that can be drawn from the trial, the ethical acceptability of the trial, the degree to which bias in conducting and analyzing the study can be minimized, the types of subjects that can be recruited and the pace of recruitment, the kind of endpoints that can be studied, the public and scientific credibility of the results, the acceptability of the results by regulatory authorities, and many other features of the study, its conduct, and its interpretation.

이 가이드라인의 목적은 치료의 유효성을 입증하기 위한 임상시험에서 대조군을 선택할 때 적용되는 일반 원칙을 기술하고, 이와 관련된 임상시험 설계 및 수행 문제를 논의하는 것이다. 이 가이드라인은 특정 지역의 규제 요건을 다루지 않으며, 각 설계를 사용한 임상시험이 무엇을 입증할 수 있는지를 기술한다. 이 가이드라인에 기술된 일반 원칙은 모든 대조 임상시험에 관련되지만, 대조군의 선택은 의약품 개발 중 유효성을 입증하기 위해 수행하는 임상시험에서 특히 중요하다. 대조군의 선택은 이용 가능한 표준요법, 선택한 설계를 뒷받침하는 근거의 적절성, 그리고 윤리적 고려사항의 맥락에서 검토하여야 한다.

The purpose of this guideline is to describe the general principles involved in choosing a control group for clinical trials intended to demonstrate the efficacy of a treatment and to discuss related trial design and conduct issues. This guideline does not address the regulatory requirements in any region, but describes what trials using each design can demonstrate. The general principles described in this guideline are relevant to any controlled trial but the choice of control group is of particularly critical importance to clinical trials carried out during drug development to demonstrate efficacy. The choice of the control group should be considered in the context of available standard therapies, the adequacy of the evidence to support the chosen design, and ethical considerations.

이 가이드라인은 먼저 대조군의 목적과 유효성 입증에 흔히 사용되는 대조군의 유형을 기술한다. 이어서 대조약에 대한 비열등성 또는 동등성을 보여 유효성을 입증하기 위해 활성 대조 임상시험을 사용하는 경우와 관련된 핵심적인 설계 및 해석 문제를 논의한다(1.5항). 비열등성이라는 결과를 유효성의 근거로 해석할 수 없는 상황이 있다. 구체적으로, 비열등성이라는 결과를 유효성을 보여주는 것으로 해석하려면, 그 임상시험이 효과가 있는 치료를 효과가 덜하거나 효과가 없는 치료와 구별할 수 있는 능력을 갖추었어야 한다.

This guideline first describes the purpose of the control group and the types of control groups commonly employed to demonstrate efficacy. It then discusses the critical design and interpretation issues associated with the use of an active control trial to demonstrate efficacy by showing non-inferiority or equivalence to the control (Section 1.5). There are circumstances in which a finding of non-inferiority cannot be interpreted as evidence of efficacy. Specifically, for a finding of non-inferiority to be interpreted as showing efficacy, the trial needs to have had the ability to distinguish effective from less effective or ineffective treatments.

이어서 이 가이드라인은 각 대조군 유형을 사용하는 임상시험을 더 자세히 기술하고(2.~2.5.7항 참조), 각각에 대하여 다음을 검토한다.

The guideline then describes trials using each kind of control group in more detail (see sections 2. - 2.5.7) and considers, for each:

다음의 다른 ICH 가이드라인이 이 가이드라인과 특히 관련된다.

Several other ICH guidelines are particularly relevant to this guideline:

이 가이드라인에서 기술하고 논의하는 어떤 대조군을 사용한 임상시험이든 적어도 일부 상황에서는 시판 허가의 근거가 되는 임상시험에서 유용하고 수용 가능할 수 있지만, 모든 경우에 똑같이 적절하거나 유용한 것은 아니다. 대조군 유형을 선택하는 일반적 접근 방법은 3항, 그림 1, 표 1에 개괄되어 있다.

Although trials using any of the control groups described and discussed in this guideline may be useful and acceptable in clinical trials that serve as the basis for marketing approval in at least some circumstances, they are not equally appropriate or useful in every cases. The general approach to selecting the type of control is outlined in Section 3., Figure 1, and Table 1.

이 가이드라인은 주로 치료의 유효성을 평가하기 위한 임상시험에 초점을 두지만, 논의하는 고려사항의 상당수는 특정 안전성 가설의 평가와 두 치료 간 안전성 또는 유효성 비교에도 적용된다.

Although this guideline is focused primarily on clinical trials intended to assess the efficacy of a treatment, many of the considerations discussed also apply to the assessment of specific safety hypotheses and to safety or efficacy comparisons of two treatments.

대조군의 주된 목적은 한 가지로, 시험 치료로 인한 환자 결과(예: 증상, 징후 또는 그 밖의 이환 상태의 변화)를 질병의 자연 경과, 관찰자 또는 환자의 기대, 다른 치료 등 그 밖의 요인으로 인한 결과와 구별할 수 있게 하는 것이다. 대조군의 경험은 환자가 시험 치료를 받지 않았거나 효과가 있다고 알려진 다른 치료를 받았다면 어떤 일이 일어났을지를 알려준다.

Control groups have one major purpose: to allow discrimination of patient outcomes (for example, changes in symptoms, signs, or other morbidity) caused by the test treatment from outcomes caused by other factors, such as the natural progression of the disease, observer or patient expectations, or other treatment. The control group experience tells us what would have happened to patients if they had not received the test treatment or if they had received a different treatment known to be effective.

질병의 경과가 특정 환자 집단에서 균일하거나, 환자 특성으로부터 예측 가능하여 어느 시험대상자 또는 시험대상자 집단에 대해서도 결과를 신뢰성 있게 예측할 수 있다면, 치료 결과를 치료하지 않았을 때의 알려진 결과와 단순히 비교할 수 있을 것이다. 예를 들어, 통증이 정해진 기간 동안 지속되었을 것이라거나, 혈압이 변하지 않았을 것이라거나, 우울증이 정해진 기간 동안 지속되었을 것이라거나, 종양이 진행되었을 것이라거나, 급성 경색 후 사망률이 이전에 관찰된 것과 같았을 것이라고 가정할 수 있을 것이다. 드문 경우에는 정의된 집단에서 질병의 경과를 실제로 예측할 수 있으며, 이전에 연구된 유사한 환자 집단을 과거 대조로 사용할 수 있다(1.3.5항 참조).

If the course of a disease were uniform in a given patient population, or predictable from patient characteristics such that outcome could be predicted reliably for any given subject or group of subjects, results of treatment could simply be compared with the known outcome without treatment. For example, one could assume that pain would have persisted for a defined time, blood pressure would not have changed, depression would have lasted for a defined time, tumors would have progressed, or the mortality after an acute infarction would have been the same as previously seen. In unusual cases, the course of illness is in fact predictable in a defined population and it may be possible to use a similar group of patients previously studied as a historical control (see section 1.3.5).

그러나 대부분의 상황에서는 결과를 적절한 정확도나 확실성으로 예측할 수 없으므로 동시 대조군이 필요하다.

In most situations, however, a concurrent control group is needed because it is not possible to predict outcome with adequate accuracy or certainty.

동시 대조군이란 시험군과 같은 집단에서 선택되어, 시험 치료를 연구하는 같은 임상시험의 일부로서 같은 기간 동안 정해진 방식으로 치료받는 군이다. 시험군과 대조군은 시험 치료를 제외하고 결과에 영향을 줄 수 있는 모든 기저 변수와 치료 중 변수에 관하여 유사하여야 한다. 이러한 유사성을 확보하지 못하면 시험에 비뚤림이 생길 수 있다. 여기서(그리고 ICH E9에서 사용하는 바와 같이) 비뚤림이란 임상시험의 설계, 수행, 분석 및 결과 해석의 어떤 측면이 치료 효과의 추정값을 참값에서 벗어나게 하는 체계적 경향을 말한다. 무작위배정과 눈가림은 이러한 비뚤림의 가능성을 최소화하고, 시험 치료군과 대조군이 시험 시작 시점에 유사하며 시험 과정에서 유사하게 치료받도록 보장하기 위해 일반적으로 사용하는 두 가지 기법이다(ICH E9 참조).

A concurrent control group is one chosen from the same population as the test group and treated in a defined way as part of the same trial that studies the test treatment, and over the same period of time. The test and control groups should be similar with regard to all baseline and on-treatment variables that could influence outcome, except for the study treatment. Failure to achieve this similarity can introduce a bias into the study. Bias here (and as used in ICH E9) means the systematic tendency of any aspects of the design, conduct, analysis, and interpretation of the results of clinical trials to make the estimate of a treatment effect deviate from its true value. Randomization and blinding are the two techniques usually used to minimize the chance of such bias and to ensure that the test treatment and control groups are similar at the start of the study and are treated similarly in the course of the study (see ICH E9).

임상시험 설계에 이러한 요소가 포함되어 있는지는 그 시험의 질과 설득력을 좌우하는 핵심 결정 요인이다.

Whether a trial design includes these features is a critical determinant of its quality and persuasiveness.

시험군과 대조군의 시험대상자 집단이 유사하다는 보증은 단일 표본 집단을 시험 치료 또는 대조 치료를 받는 군으로 무작위로 나눔으로써 가장 잘 얻을 수 있다. 무작위배정은 결과에 영향을 줄 수 있는 알려진 또는 알려지지 않은 기저 변수에 관하여 군 간에 체계적 차이가 생기는 것을 방지한다. 치료군 간 체계적 차이를 제거할 수 없다는 점은 무작위배정된 동시 대조군이 없는 시험의 주요 문제이다(외부 대조 임상시험, 1.3.5항 참조). 무작위배정은 또한 통계적 추론의 건전한 근거를 제공한다.

Assurance that subject populations are similar in test and control groups is best attained by randomly dividing a single sample population into groups that receive the test or control treatments. Randomization avoids systematic differences between groups with respect to known or unknown baseline variables that could affect outcome. Inability to eliminate systematic differences between treatment groups is a major problem of studies without a concurrent randomized control (see external control trials, section 1.3.5). Randomization also provides a sound basis for statistical inference.

각 군은 기저 시점에 유사하여야 할 뿐 아니라, 시험약과 대조약을 투여받는 것 외에는 임상시험 기간 동안 유사하게 치료받고 관찰되어야 한다. 임상시험은 흔히 "이중눈가림"(또는 "이중 차폐")으로 수행되는데, 이는 시험대상자와 시험책임자는 물론 시험대상자의 치료나 임상적 평가에 관여하는 의뢰자 또는 시험책임자 측 인력도 각 시험대상자에게 배정된 치료를 알지 못한다는 뜻이다. 눈가림은 시험대상자나 시험책임자가 배정된 치료를 알게 되어 생길 수 있는 환자 관리, 치료 또는 평가의 차이나 결과 해석의 차이로 인한 잠재적 비뚤림을 최소화하기 위한 것이다. 예를 들면 다음과 같다.

The groups should not only be similar at baseline, but should be treated and observed similarly during the trial, except for receiving the test and control drug. Clinical trials are often “double-blind” (or “double-masked”), meaning that both subjects and investigators, as well as sponsor or investigator staff involved in the treatment or clinical evaluation of subjects, are unaware of each subject's assigned treatment. Blinding is intended to minimize the potential biases resulting from differences in management, treatment, or assessment of patients, or interpretation of results that could arise as a result of subject or investigator knowledge of the assigned treatment. For example:

눈가림은 주관적 평가와 결정이 치료 배정에 대한 인지로 영향을 받지 않도록 보장하기 위한 것이다.

Blinding is intended to ensure that subjective assessments and decisions are not affected by knowledge of treatment assignment.

임상시험의 대조군은 두 가지 핵심 속성, 즉 (1) 사용하는 치료의 유형과 (2) 누가 대조군에 속할지를 정하는 방법에 따라 분류할 수 있다. 대조 치료의 유형은 (1) 위약, (2) 무치료, (3) 시험 치료의 다른 용량 또는 투여 요법, (4) 다른 활성 치료의 네 가지 중 어느 것이든 될 수 있다. 누가 대조군에 속할지를 정하는 주된 방법은 무작위배정, 또는 임상시험에서 치료받는 집단과 별개인 대조 집단의 선택(외부 또는 과거 대조)이다. 이 문서는 대조군을 다섯 가지 유형으로 분류한다. 처음 네 가지는 동시 대조(대조군과 시험군을 같은 집단에서 선택하여 동시에 치료함)이며 대개 치료를 무작위로 배정하고, 사용하는 대조 치료의 유형(위에 열거)에 따라 구별된다.

Control groups in clinical trials can be classified on the basis of two critical attributes: (1) the type of treatment used and (2) the method of determining who will be in the control group. The type of control treatment may be any of the following four: (1) placebo, (2) no treatment, (3) different dose or regimen of the study treatment, or (4) a different active treatment. The principal methods of determining who will be in the control group are by randomization or by selection of a control population separate from the population treated in the trial (external or historical control). This document categorizes control groups into five types. The first four are concurrently controlled (the control group and test groups are chosen from the same population and treated concurrently), usually with random assignment to treatment; they are distinguished by the type of control treatment (listed above) used.

외부(과거) 대조군은 비교 치료와 관계없이 다섯 번째 유형으로 함께 다루는데, 이러한 임상시험이 시험군과 대조군의 비교 가능성을 보장하고 중요한 비뚤림을 최소화할 수 있는지에 대해 심각한 우려가 있어 이 설계는 드문 상황에서만 사용할 수 있기 때문이다.

External (historical) control groups, regardless of the comparator treatment, are considered together as the fifth type because of serious concerns about the ability of such trials to ensure comparability of test and control groups and their ability to minimize important biases, making this design usable only in unusual circumstances.

둘 이상의 대조군 유형을 갖춘 시험을 수행하는 일이 점점 흔해지고 있다. 각 대조군 유형은 어떤 상황에서는 적절하지만, 어느 것도 모든 상황에서 사용 가능하거나 적절하지는 않다. 다섯 가지 대조군 유형은 다음과 같다.

It is increasingly common to carry out studies that have more than one type of control group. Each type of control group is appropriate in some circumstances, but none is usable or adequate in every situation. The five types of control group are:

위약 대조 임상시험에서는 시험대상자를 시험 치료 또는 외관이 동일하지만 시험약을 함유하지 않은 치료에 무작위배정한다. 치료는 효과나 내약성에 맞추어 적정할 수도 있고, 하나 이상의 고정 용량으로 투여할 수도 있다. 이러한 임상시험은 거의 언제나 이중눈가림으로 수행된다. 이 대조군의 명칭은 그 목적이 "위약" 효과(약을 복용하고 있다고 생각하는 데서 비롯되는 시험대상자의 개선)를 통제하는 것임을 시사하지만, 그것이 유일하거나 주된 이점은 아니다. 오히려 위약 대조 설계는 눈가림과 무작위배정을 가능하게 하고 비활성 치료를 받는 군을 포함함으로써, 시험약의 약리 작용에서 비롯되는 영향 외에 질병의 실제 또는 외견상 경과에 미치는 모든 잠재적 영향을 통제한다.

In a placebo-controlled trial, subjects are randomly assigned to a test treatment or to an identical-appearing treatment that does not contain the test drug. The treatments may be titrated to effect or tolerance, or may be given at one or more fixed doses. Such trials are almost always double-blind. The name of the control suggests that its purpose is to control for "placebo" effect (improvement in a subject resulting from thinking that he or she is taking a drug), but that is not its only or major benefit. Rather, the placebo control design, by allowing blinding and randomization and including a group that receives an inert treatment, controls for all potential influences on the actual or apparent course of the disease other than those arising from the pharmacologic action of the test drug.

이러한 영향에는 자발적 변화(질병의 자연 경과와 평균으로의 회귀), 시험대상자 또는 시험책임자의 기대, 임상시험에 참여하는 것 자체의 영향, 다른 요법의 사용, 진단이나 평가의 주관적 요소가 포함된다. 위약 대조 임상시험은 유효성을 연구할 때는 치료 간 차이를 보이고자 하지만, 안전성 측정치를 평가할 때는 (특정 크기의) 차이가 없음을 보이고자 할 수도 있다. 이 경우 차이가 있었다면 그 임상시험이 그러한 차이를 보여줄 수 있었는지의 문제가 핵심이다(1.5항 참조).

These influences include spontaneous change (natural history of the disease and regression to the mean), subject or investigator expectations, the effect of being in a trial, use of other therapy, and subjective elements of diagnosis or assessment. Placebo-controlled trials seek to show a difference between treatments when they are studying effectiveness, but may also seek to show lack of difference (of specified size) in evaluating a safety measurement. In that case, the question of whether the trial could have shown such a difference if there had been one is critical (see section 1.5).

위약 대조군을 사용한다고 해서 대조군이 치료받지 않는다는 뜻은 아니다. 많은 위약 대조 임상시험에서는 새로운 치료와 위약을 각각 공통의 표준요법에 추가한다(이른바 추가 투여 시험, 2.1.5.2.1항 참조).

The use of a placebo control group does not imply that the control group is untreated. In many placebo-controlled trials, the new treatment and placebo are each added to a common standard therapy (so called add-on studies, see section 2.1.5.2.1).

무치료 대조 임상시험에서는 시험대상자를 시험 치료 또는 시험 치료 없음(즉, 시험 치료의 부재)에 무작위배정한다. 이 설계와 위약 대조 임상시험의 주된 차이는 시험대상자와 시험책임자가 치료 배정에 대해 눈가림되지 않는다는 점이다. 이중눈가림 설계의 장점 때문에, 이 설계는 이중눈가림이 어렵거나 불가능한 경우(예: 독성을 쉽게 알아볼 수 있는 치료)이면서 시험 평가변수가 객관적이고 임상시험 결과가 1.2.2항에 열거한 요인의 영향을 받을 가능성이 낮다는 합리적 확신이 있는 경우에만 필요하고 적합할 가능성이 크다. 임상시험 전체가 이중눈가림이 아니더라도 눈가림된 평가자가 평가변수 평가를 수행하도록 할 수 있는 경우가 많다는 점에 유의한다.

In a no treatment-controlled trial, subjects are randomly assigned to test treatment or to no (i.e., absence of) study treatment. The principal difference between this design and a placebo-controlled trial is that subjects and investigators are not blind to treatment assignment. Because of the advantages of double-blind designs, this design is likely to be needed and suitable only when it is difficult or impossible to double-blind (e.g., treatments with easily recognized toxicity) and only when there is reasonable confidence that study endpoints are objective and that the results of the trial are unlikely to be influenced by the factors listed in section 1.2.2. Note that it is often possible to have a blinded evaluator carry out endpoint assessment, even if the overall trial is not double-blind.

이는 유용한 접근 방법이며 눈가림할 수 없는 임상시험에서는 항상 검토하여야 하지만, 치료 배정을 아는 것과 관련된 다른 문제(1.2.2항 참조)를 해결하지는 못한다.

This is a valuable approach and should always be considered in trials that cannot be blinded, but it does not solve the other problems associated with knowing the treatment assignment (see section 1.2.2).

무작위배정, 고정 용량, 용량-반응 임상시험에서는 시험대상자를 여러 고정 용량군 중 하나에 무작위배정한다. 시험대상자는 처음부터 고정 용량을 투여받거나 그 용량까지 점진적으로 증량될 수 있지만, 의도하는 비교는 최종 용량에 있는 군 간의 비교이다. 용량-반응 임상시험은 대개 이중눈가림으로 수행된다. 이러한 임상시험에는 위약(0 용량) 및/또는 활성 대조를 포함할 수 있다. 농도 대조 임상시험에서는 치료군을 여러 고정 농도 범위로 적정하며, 이 유형의 임상시험은 개념적으로 고정 용량, 용량-반응 임상시험과 유사하다. 투여 요법 대조 임상시험에서는 시험대상자를 시험약의 둘 이상의 투여 요법(예: 1일 1회 대 1일 2회, 3일 대 7일)에 무작위배정한다.

In a randomized, fixed-dose, dose-response trial, subjects are randomized to one of several fixed-dose groups. Subjects may either be placed on their fixed dose initially or be raised to that dose gradually, but the intended comparison is between the groups on their final dose. Dose-response trials are usually double-blind. They may include a placebo (zero dose) and/or active control. In a concentration-controlled trial, treatment groups are titrated to several fixed-concentration windows; this type of trial is conceptually similar to a fixed-dose, dose-response trial. In a regimen-controlled trial subjects are randomized to two or more regimens of the study drug (e.g., once vs twice daily, 3 days vs 7 days).

활성 대조(또는 양성 대조) 임상시험에서는 시험대상자를 시험 치료 또는 활성 대조 치료에 무작위배정한다. 이러한 임상시험은 대개 이중눈가림으로 수행되지만 항상 가능한 것은 아니며, 예를 들어 많은 종양 임상시험은 투여 요법, 투여 경로(1.3.2항 참조), 독성이 서로 달라 눈가림이 어렵거나 불가능한 것으로 여겨진다. 활성 대조 임상시험은 유효성을 보이는 것과 관련하여 두 가지 별개의 목적을 가질 수 있다. 즉, (1) 시험 치료가 효과가 알려진 치료만큼 좋다는 것을 보여 시험 치료의 유효성을 보이거나, (2) 시험 치료가 활성 대조보다 우월함을 보여 유효성을 보이는 것이다. 또한 두 치료의 유효성 및/또는 안전성을 비교하는 것을 주목적으로 사용할 수도 있다(1.4항 참조).

In an active control (or positive control) trial, subjects are randomly assigned to the test treatment or to an active control treatment. Such trials are usually double-blind, but this is not always possible; many oncology trials, for example, are considered difficult or impossible to blind because of different regimens, different routes of administration (see section 1.3.2), and different toxicities. Active control trials can have two distinct objectives with respect to showing efficacy: (1) to show efficacy of the test treatment by showing it is as good as a known effective treatment or (2) to show efficacy by showing superiority of the test treatment to the active control. They may also be used with the primary objective of comparing the efficacy and/or safety of the two treatments (see section 1.4).

임상시험의 목적이 새로운 치료의 유효성을 보이는 것이든 두 치료를 비교하는 것이든, 그 임상시험이 효과가 있는 치료를 효과가 덜하거나 효과가 없는 치료와 구별할 수 있는지의 문제가 핵심이다(1.5항 참조).

Whether the purpose of the trial is to show efficacy of the new treatment or to compare two treatments, the question of whether the trial would be capable of distinguishing effective from less effective or ineffective treatments is critical (see section 1.5).

외부 대조 임상시험은 시험 치료를 받는 시험대상자군을, 같은 집단에서 다른 치료에 배정된 환자로 구성된 내부 대조군이 아니라 시험 외부의 환자군과 비교한다. 외부 대조는 이전 시기에 치료받은 환자군(과거 대조)일 수도 있고, 같은 기간에 다른 환경에서 치료받은 환자군일 수도 있다. 외부 대조는 정의된 것(특정 환자군)일 수도 있고 정의되지 않은 것(결과에 관한 일반적 의학 지식에 근거한 비교군)일 수도 있다. 일반적인 인상은 부정확한 경우가 매우 많으므로, 후자의 비교군을 사용하는 것은 특히 위험하다(이러한 임상시험은 대개 비대조 시험으로 간주된다). 치료 중 시험대상자의 상태를 치료 전 상태(예: 혈압, 종양 크기)와 비교하는 이른바 기저치 대조 시험은 내부 대조가 없으므로 비대조 시험 또는 외부 대조 시험에 해당한다(2.5항 참조).

An externally controlled trial compares a group of subjects receiving the test treatment with a group of patients external to the study, rather than to an internal control group consisting of patients from the same population assigned to a different treatment. The external control can be a group of patients treated at an earlier time (historical control) or a group treated during the same time period but in another setting. The external control may be defined (a specific group of patients) or non-defined (a comparator group based on general medical knowledge of outcome). Use of this latter comparator is particularly treacherous (such trials are usually considered uncontrolled) because general impressions are so often inaccurate. So-called baseline-controlled studies, in which subjects' status on therapy is compared with status before therapy (e.g., blood pressure, tumor size), have no internal control and are thus uncontrolled or externally controlled (see section 2.5).

아래에서 더 설명하겠지만(1.5.1항 참조), 한 시험에서 둘 이상의 대조 유형을 사용하는 것, 예를 들어 활성 대조와 위약을 함께 사용하는 것이 가능하고 유리한 경우가 많다. 마찬가지로, 임상시험에서 위약의 유무와 관계없이 시험약의 여러 용량과 활성 대조의 여러 용량을 사용할 수 있다. 이 설계는 두 약물의 상대 역가가 잘 확립되지 않은 활성 약물 비교나, 상대 역가를 확립하는 것이 임상시험의 목적인 경우에 유용할 수 있다.

As will be described further below (see section 1.5.1), it is often possible and advantageous to use more than one kind of control in a single study, e.g., use of both an active control and placebo. Similarly, trials can use several doses of test drug and several doses of an active control, with or without placebo. This design may be useful for active drug comparisons where the relative potency of the two drugs is not well established, or where the purpose of the trial is to establish relative potency.

임상시험의 두 가지 목적, 즉 (1) 한 치료의 유효성 및/또는 안전성 평가와 (2) 두 치료의 상대적(비교) 유효성, 안전성, 위험/유익성 관계 또는 효용 평가는 구별하여야 한다.

Two purposes of clinical trials should be distinguished: (1) assessment of the efficacy and/or safety of a treatment and (2) assessment of the relative (comparative) efficacy, safety, risk/benefit relationship or utility of two treatments.

어떤 대조 유형을 사용한 임상시험이든 시험 치료가 대조(위약, 무치료, 시험약의 저용량, 활성 약물)보다 우월함을 보여 시험 치료의 유효성을 입증할 수 있다. 활성 대조 임상시험은 이에 더하여, 경우에 따라 새로운 치료가 효과가 알려진 치료와 유효성이 유사함을 보여 유효성을 입증할 수도 있다. 그러나 이러한 유사성은 활성 대조가 그 임상시험 조건에서 효과가 있었다고 가정할 수 있는 경우에만 시험 치료의 유효성을 입증하는데, 두 치료가 모두 그 임상시험에서 효과가 없었더라도 유사하게 보일 것이기 때문이다(1.5항 참조).

A trial using any of the control types may demonstrate efficacy of the test treatment by showing that it is superior to the control (placebo, no treatment, low dose of test drug, active drug). An active control trial may, in addition, demonstrate efficacy in some cases by showing the new treatment to be similar in efficacy to a known effective treatment. This similarity establishes the efficacy of the test treatment, however, only if it can be assumed that the active control was effective under the conditions of the trial, as two treatments would also look similar if neither were effective in the trial (see section 1.5).

신약이 표준 약제와 유효성이 유사함을 보여 신약의 유효성을 입증하도록 설계된 임상시험은 "동등성" 임상시험이라고 불려 왔다. 이들 대부분은 실제로는 비열등성 임상시험으로, 신약이 대조약보다 일반적으로 허용한계(margin)라고 하는 정해진 크기 이상으로 효과가 떨어지지 않음을 보이고자 하는 것이다.

Clinical trials designed to demonstrate efficacy of a new drug by showing that it is similar in efficacy to a standard agent have been called "equivalence" trials. Most of these are actually non-inferiority trials, attempting to show that the new drug is not less effective than the control by more than a defined amount, generally called the margin.

경우에 따라 임상시험의 초점은 시험약 자체의 유효성이 아니라 한 치료와 다른 치료의 비교에 있다. 치료 영역에 따라 이러한 임상시험은 상대적 위험/유익성 평가에 중요한 정보를 제공하는 것으로 여겨질 수 있다. 활성 비교약은 자료를 제출하려는 지역에서 수용 가능한 것이어야 한다. 활성 비교약에 대한 우월성을 입증할 필요는 없으며, 상황에 따라서는 비열등성을 보일 필요가 없을 수도 있다. 예를 들어, 효과가 덜한 치료라도 안전성상의 이점이 있어 유용하다고 간주될 수 있다.

In some cases, the focus of the trial is on the comparison of one treatment with another treatment, not the efficacy of the test drug per se. Depending on the therapeutic area, these trials may be seen as providing information that is important for relative risk/benefit assessment. The active comparator(s) should be acceptable to the region for which the data are intended. It is not necessary to demonstrate superiority to the active comparator, and, depending on the situation, it may not be necessary to show non-inferiority. For example, a less effective treatment could have safety advantages and thus be considered useful.

이러한 임상시험의 주된 초점이 유효성 입증보다는 치료 간 비교에 있더라도, 비열등성 임상시험의 수행과 해석에 관해 기술한 주의사항을 고려하여야 한다(1.5항 참조). 구체적으로, 치료 간 차이가 존재할 때 비교 임상시험이 그 차이를 검출할 수 있는 능력을 확립하여야 하는데, 실제로 다른 치료들을 구별할 수 없는 임상시험은 유용한 비교 정보를 제공할 수 없기 때문이다.

Even though the primary focus of such a trial is the comparison of treatments, rather than demonstration of efficacy, the cautions described for conducting and interpreting non-inferiority trials need to be taken into account (see section 1.5). Specifically, the ability of the comparative trial to detect a difference between treatments when one exists needs to be established because a trial incapable of distinguishing between treatments that are in fact different cannot provide useful comparative information.

비교 임상시험이 상대적 안전성 및/또는 유효성에 관해 유익한 정보를 제공하려면 그 임상시험이 공정하여야 한다. 즉, 임상시험 조건이 한 치료를 다른 치료보다 부적절하게 유리하게 해서는 안 된다. 실제로 유효성의 근거로 제시되는 활성 대조 동등성 또는 비열등성 임상시험도 거의 언제나 대조약과의 공정한 유효성 비교를 제공하여야 하는데, 시험에서 대조약이 통상의 효과를 나타냈는지에 대한 의심은 그 임상시험이 분석 감도를 갖추었다는 확신을 훼손하기 때문이다(1.5항 참조). 한 치료를 부당하게 유리하게 할 수 있는 임상시험 설계 측면으로는 용량 또는 환자 집단의 선택, 평가변수의 선택과 평가 시점이 있다.

For the comparative trial to be informative concerning relative safety and/or efficacy, the trial needs to be fair; i.e., the conditions of the trial should not inappropriately favor one treatment over the other. In practice, an active control equivalence or non-inferiority trial offered as evidence of efficacy also almost always needs to provide a fair effectiveness comparison with the control, because any doubt as to whether the control in the study had its usual effect would undermine assurance that the trial had assay sensitivity (see section 1.5). Among aspects of trial design that could unfairly favor one treatment are choice of dose or patient population and selection and timing of endpoints.

시험약을 활성 대조와 비교할 때에는 대조약과 시험약의 적절한 용량과 용법을 선택하는 것이 중요하다. 두 치료의 비교 결과를 검토할 때에는 외견상 효과가 덜한 치료가 너무 낮은 용량으로 사용되지 않았는지, 또는 외견상 내약성이 덜한 치료가 너무 높은 용량으로 사용되지 않았는지를 고려하는 것이 중요하다. 경우에 따라 우월한 유효성이나 안전성을 설득력 있게 보이려면 대조약의 여러 용량과, 아마도 시험 치료의 여러 용량을 연구할 필요가 있을 것이다.

In comparing the test drug with an active control, it is important to choose an appropriate dose and dose regimen of the control and test drugs. In examining the results of a comparison of two treatments, it is important to consider whether an apparently less effective treatment has been used at too low a dose or whether the apparently less well tolerated treatment has been used at too high a dose. In some cases, to show superior efficacy or safety convincingly it will be necessary to study several doses of the control and perhaps several doses of the test treatment.

활성 대조 임상시험의 시험대상자 선정은 결과에 영향을 줄 수 있으므로, 그 임상시험이 무엇을 보여주었는지 평가할 때에는 연구된 집단을 신중하게 고려하여야 한다. 예를 들어, 임상시험의 많은 시험대상자가 이전에 대조 치료에 반응하지 않았다면 새로운 치료에 유리한 비뚤림이 생길 것이다. 이러한 임상시험의 결과는 이전에 치료받지 않은 환자 집단 전체로 일반화할 수 없을 것이다. 그러나 새로운 치료가 우월하다는 결과는 여전히 연구된 집단에서 새로운 치료의 유효성에 대한 근거가 될 것이다.

Selection of subjects for an active control trial can affect outcome; the population studied should be carefully considered in evaluating what the trial has shown. For example, if many subjects in a trial have previously failed to respond to the control treatment, there would be a bias in favor of the new treatment. The results of such a trial could not be generalized to the entire population of previously untreated patients. A finding of superiority of the new treatment, however, still would be evidence of the efficacy of the new treatment in the population studied.

실제로, 다른 치료에 외견상 반응하지 않은 환자를 대상으로 새로운 치료를 시험하면서 비반응자를 새로운 치료 또는 실패한 치료에 무작위배정하는 임상시험은(환자를 위험에 빠뜨리지 않는 한), 그러한 비반응자에서 새로운 치료의 가치를 입증할 수 있으며 이는 임상적으로 가치 있는 관찰이다.

In fact, a trial of a new treatment in apparent nonresponders to another treatment, in which the nonresponders are randomized to either the new or failed treatment (so long as this does not place the patients at risk), can provide a demonstration of the value of the new treatment in such nonresponders, a clinically valuable observation.

마찬가지로, 특정 약물에 좋은 반응이나 이상 반응을 보일 가능성이 더 크거나 더 작은 환자 하위집단을 식별할 수 있는 경우가 있다. 예를 들어, 흑인은 대개 베타 차단제와 안지오텐신 전환효소 억제제의 혈압 강하 효과에 잘 반응하지 않으므로, 이들 환자에서 새로운 항고혈압제를 이들 약물과 비교하면 신약이 우월한 것으로 나타나는 경향이 있을 것이다. 신약이 일반적으로 우월하다고 결론짓는 것은 적절하지 않을 것이다. 그러나 이 경우에도, 그 한계와 적절하게 도출할 수 있는 결론을 인식한 상태에서 하위집단을 대상으로 계획된 임상시험은 유익한 정보를 제공할 수 있다.

Similarly, it is sometimes possible to identify patient subsets more or less likely to have a favorable response or to have an adverse response to a particular drug. For example, blacks usually respond poorly to the blood pressure effects of beta blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors, so that a comparison of a new antihypertensive with these drugs in these patients would tend to show superiority of the new drug. It would not be appropriate to conclude that the new drug is generally superior. Again, however, a planned trial in a subgroup, with recognition of its limitations and of what conclusion can properly be drawn, could be informative.

두 가지 치료를 같은 질병이나 상태에 사용할 때, 특히 두 치료가 서로 다른 계열이나 방식의 치료인 경우, 두 치료는 그 질병에서 관심 있는 여러 결과에 서로 다르게 영향을 미칠 수 있다. 따라서 임상시험에서 두 치료를 비교할 때 평가변수의 선택과 평가 시점이 어느 한쪽 치료에 유리하게 작용할 수 있다. 예를 들어, 급성 심근경색 환자에게 혈전용해제를 투여하면 사망률은 감소할 수 있으나 출혈성 뇌졸중 위험은 증가할 수 있다. 약리 활성이 더 큰 새로운 혈전용해제를 기존 혈전용해제와 비교한다면, 활성이 더 큰 치료는 평가변수가 사망률일 때는 더 좋아 보이지만 평가변수가 사망과 장애를 남기는 뇌졸중의 복합 평가변수일 때는 더 나빠 보일 수 있다.

When two treatments are used for the same disease or condition, they may differentially affect various outcomes of interest in that disease, particularly if they represent different classes or modalities of treatment. Therefore, when comparing them in a clinical trial, the choice and timing of endpoints may favor one treatment or the other. For example, thrombolytics in patients with acute myocardial infarction can reduce mortality but increase hemorrhagic stroke risk. If a new, more pharmacologically active, thrombolytic were compared with an older thrombolytic, the more active treatment might look better if the endpoint were mortality, but worse if the endpoint were a composite of mortality and disabling stroke.

마찬가지로, 치통 관리에서 두 진통제를 비교할 때 초기 시점의 통증에 특히 큰 가중치를 두면 효과 발현이 더 빠른 약물에 유리하고, 후기 시점에 더 큰 가중치를 두면 효과 지속 시간이 더 긴 약물에 유리하다.

Similarly, in comparing two analgesics in the management of dental pain, assigning a particularly heavy weight to pain at early time points would favor the drug with more rapid onset of effect, while assigning more weight to later time points would favor a drug with a longer duration of effect.

분석 감도(assay sensitivity)는 임상시험의 특성으로, 효과적인 치료를 덜 효과적이거나 효과 없는 치료와 구별하는 능력으로 정의된다. 분석 감도는 모든 임상시험에서 중요하지만, 치료 간 차이를 보이려는 임상시험(우월성 임상시험)과 비열등성을 보이려는 임상시험에서 갖는 의미가 다르다. 시험 치료가 대조군보다 우월함을 보여 유효성을 입증하려는 임상시험에 분석 감도가 없으면, 그 임상시험은 시험 치료가 우월함을 보이지 못하고 유효성이 있다는 결론에 이르지 못한다. 반면, 시험 치료가 활성 대조에 비해 열등하지 않음을 보여 유효성을 입증하려는 임상시험에 분석 감도가 없으면, 그 임상시험은 효과 없는 치료를 비열등하다고 판정하여 유효성에 관한 잘못된 결론에 이를 수 있다.

Assay sensitivity is a property of a clinical trial defined as the ability to distinguish an effective treatment from a less effective or ineffective treatment. Assay sensitivity is important in any trial but has different implications for trials intended to show differences between treatments (superiority trials) and trials intended to show non-inferiority. If a trial intended to demonstrate efficacy by showing superiority of a test treatment to control lacks assay sensitivity, it will fail to show that the test treatment is superior and will fail to lead to a conclusion of efficacy. In contrast, if a trial is intended to demonstrate efficacy by showing a test treatment to be non-inferior to an active control, but lacks assay sensitivity, the trial may find an ineffective treatment to be non-inferior and could lead to an erroneous conclusion of efficacy.

한 임상시험 안에서 두 치료의 유효성이 다르다는 것이 밝혀지면(즉, 한 치료가 우월하면), 그 결과 자체가 그 임상시험에 분석 감도가 있었음을 입증한다. 반면, 성공한 비열등성 임상시험(즉, 비열등성을 보인 임상시험)이나 실패한 우월성 임상시험에는 일반적으로 분석 감도에 대한 그러한 직접적 근거가 들어 있지 않다.

When two treatments within a trial are shown to have different efficacy (i.e., when one treatment is superior), that finding itself demonstrates that the trial had assay sensitivity. In contrast, a successful non-inferiority trial (i.e., one that has shown non-inferiority), or an unsuccessful superiority trial, generally does not contain such direct evidence of assay sensitivity.

비열등성 또는 동등성 임상시험에 분석 감도가 있는지는 다음 두 가지 판단으로부터 추론할 수 있다.

The presence of assay sensitivity in a non-inferiority or equivalence trial may be deduced from two determinations:

약물 효과에 대한 민감도의 과거 근거는 비열등성 임상시험을 시작하기 전에 평가할 수 있으며, 또한 평가하여야 한다. 구체적으로, 연구 대상인 특정 치료 영역에서 특정 활성 치료 또는 유사한 효과를 지닌 다른 치료를 사용하여 적절히 설계·수행된 임상시험들이 효과를 신뢰성 있게 보였는지를 판단하여야 한다. 이상적으로는, 활성 대조로 사용하려는 활성 치료가 위약보다 우월하다는 것이 신뢰성 있게 확인되었음을 밝힘으로써 이를 입증한다. 그러한 경우라면, 유사하게 설계된 활성 대조 임상시험에 대하여 약물 효과에 대한 민감도의 과거 근거가 있는 것이다(1.5.1.1 참조).

Historical evidence of sensitivity to drug effects can, and should, be evaluated before beginning a non-inferiority trial. Specifically, it should be determined that, in the specific therapeutic area under study, appropriately designed and conducted trials that used a specific active treatment, or other treatments with similar effects, reliably showed an effect. Optimally, this is demonstrated by finding that the active treatment intended for use as the active control was reliably found superior to placebo. If this is the case, there is historical evidence of sensitivity to drug effects for similarly designed active control trials (see section 1.5.1.1).

임상시험 수행의 적절성은 활성 대조 비열등성 임상시험이 완료된 후에야 완전히 평가할 수 있다. 비열등성 임상시험의 설계가 약물 효과에 대한 민감도의 과거 근거를 판단하는 데 사용된 이전 임상시험의 설계(예: 선정 기준, 허용되는 병용요법)와 유사하여야 할 뿐 아니라, 실제로 등록된 연구 집단, 실제로 사용된 병용요법 등도 평가하여 임상시험의 수행이 실제로 이전 임상시험과 유사하였음을 확인하여야 한다. 또한 임상시험은 높은 품질로 수행되어야 한다(예: 높은 순응도, 적은 추적 소실). 약물 효과에 대한 민감도의 과거 근거와 함께 적절한 임상시험 수행(1.5.1.2)은 새로운 활성 대조 임상시험에 분석 감도가 있음을 보증한다.

Appropriateness of trial conduct can only be fully evaluated after the active control non-inferiority trial is completed. Not only should the design of the non-inferiority trial be similar to that of previous trials used to determine historical evidence of sensitivity to drug effects (e.g., entry criteria, allowable concomitant therapy); but, in addition, the actual study population entered, the concomitant therapies actually used, etc., should be assessed to ensure that conduct of the study was, in fact, similar to the previous trials. The trial should also be conducted with high quality (e.g., good compliance, few losses to follow-up). Together with historical evidence of sensitivity to drug effects, appropriate trial conduct (section 1.5.1.2) provides assurance of assay sensitivity in the new active control trial.

따라서 비열등성 임상시험의 설계와 수행에는 다음 네 가지 핵심 단계가 포함된다.

The design and conduct of a non-inferiority trial thus involve four critical steps:

앞서 언급한 바와 같이, 대부분의 활성 대조 동등성 임상시험은 실제로는 새로운 치료의 유효성을 확립하려는 비열등성 임상시험이다. 비열등성 임상시험 결과의 분석은 ICH 가이드라인 E9와 E3에서 다룬다. 간략히 말하면, 그러한 임상시험에서는 시험 치료와 효과가 알려진 치료를 비교한다. 임상시험 전에 델타라고도 하는 동등성 또는 비열등성 한계값을 선정한다. 이 한계값은 임상시험이 통계적으로 배제하려는, 대조군에 대한 시험 치료의 열등성 정도이다. 시험 치료와 대조 치료 간 차이의 신뢰구간이 한계값과 같거나 그보다 큰 시험 치료의 열등성 정도를 배제하면 시험 치료가 비열등하다고 선언할 수 있으며, 신뢰구간이 한계값만큼 큰 차이를 포함하면 시험 치료가 비열등하다고 선언할 수 없다.

As noted earlier, most active control equivalence trials are really non-inferiority trials intended to establish the efficacy of a new treatment. Analysis of the results of non-inferiority trials is discussed in ICH guidances E9 and E3. Briefly, in such a trial, test and a known effective treatments are compared. Prior to the trial, an equivalence or non-inferiority margin, sometimes called delta, is selected. This margin is the degree of inferiority of the test treatments to the control that the trial will attempt to exclude statistically. If the confidence interval for the difference between the test and control treatments excludes a degree of inferiority of the test treatment as large as, or larger than, the margin, the test treatment can be declared non-inferior; if the confidence interval includes a difference as large as the margin, the test treatment cannot be declared non-inferior.

비열등성 임상시험에서 선택한 한계값은 계획된 임상시험의 환경에서 활성 약물이 위약에 비해 가질 것으로 신뢰성 있게 기대되는 가장 작은 효과 크기보다 클 수 없다. 활성 대조와 새로운 약물 간의 차이가 이 한계값만큼 또는 그 이상 대조군에 유리하다면, 새로운 약물은 효과가 전혀 없을 수도 있다. 활성 약물이 가질 것으로 신뢰성 있게 기대되는 가장 작은 효과 크기를 파악하는 것은 약물 효과에 대한 민감도의 과거 근거가 있을 때에만 가능하며, 실제로 한계값의 파악은 그 근거에 바탕을 둔다. 한계값은 일반적으로 새로운 임상시험에 계획된 조건과 유사한 조건에서 적절히 설계된 위약 대조 임상시험의 과거 경험에 근거하여 정하지만, 용량-반응 연구나 활성 대조 우월성 연구로 뒷받침할 수도 있다.

The margin chosen for a non-inferiority trial cannot be greater than the smallest effect size that the active drug would be reliably expected to have compared with placebo in the setting of the planned trial. If a difference between active control and the new drug favors the control by as much as or more than this margin, the new drug might have no effect at all. Identification of the smallest effect size that the active drug would be reliably expected to have is only possible when there is historical evidence of sensitivity to drug effects and, indeed, identification of the margin is based upon that evidence. The margin generally is identified based on past experience in placebo-controlled trials of adequate design under conditions similar to those planned for the new trial, but could also be supported by dose response or active control superiority studies.

그러한 이전 연구에서 사용된 대조군의 종류와 관계없이, 한계값을 정할 때 관심 있는 값은 활성 치료가 그 대조군에 비해 우월한 정도이며, 기저치로부터의 변화와 같이 대조되지 않은 측정값이 아니다. 한계값을 정확히 어떻게 계산하는지는 이 문서에서 설명하지 않으며, 그 방법에 관하여 발표된 경험도 거의 없다는 점에 유의한다.

Regardless of the control groups used in those earlier studies, the value of interest in determining the margin is the measure of superiority of the active treatment to its control, not uncontrolled measures such as change from baseline. Note that exactly how to calculate the margin is not described in this document, and there is little published experience on how to do this.

비열등성 임상시험에서 한계값의 결정은 통계적 추론과 임상적 판단 모두에 근거하며, 선택의 근거가 되는 증거의 불확실성을 반영하여야 하고, 적절히 보수적이어야 한다. 이것이 제대로 이루어진다면, 새로운 약물과 활성 대조 간 차이의 신뢰구간이 적절히 선택된 한계값을 배제한다는 결과는 시험약이 0보다 큰 효과를 가진다는 보증이 된다. 실제로는 임상적으로 허용 가능한 일정 효과 크기(또는 대조약 효과의 일정 비율)가 유지되었음을 보장하는 데 관심이 있기 때문에, 선택된 비열등성 한계값은 대개 활성 대조의 기대되는 가장 작은 효과 크기가 시사하는 값보다 작다.

The determination of the margin in a non-inferiority trial is based on both statistical reasoning and clinical judgment, should reflect uncertainties in the evidence on which the choice is based, and should be suitably conservative. If this is done properly, a finding that the confidence interval for the difference between new drug and the active control excludes a suitably chosen margin provides assurance that the test drug has an effect greater than zero. In practice, the non-inferiority margin chosen usually will be smaller than that suggested by the smallest expected effect size of the active control because of interest in ensuring that some clinically acceptable effect size (or fraction of the control drug effect) was maintained.

예를 들어, 사망률 비열등성 연구에서는 시험 치료가 0보다 큰 효과를 가짐을 보장하는 것만으로는 일반적으로 충분하다고 보지 않으며, 대개 대조약이 지닌 사망률 효과의 상당 부분이 유지되는지를 확인하고자 할 것이다. 이는 시험약과 활성 대조의 상대적 유효성이 주된 관심인 임상시험(1.4.2 참조)에서도 마찬가지이며, 그러한 임상시험에서는 새로운 약물이 단지 어떤 효과라도 있다는 것이 아니라 시험약과 대조약이 상당히 유사하다는 보증을 구하는 것이 일반적이다.

For example, it would not generally be considered sufficient in a mortality non-inferiority study to ensure that the test treatment had an effect greater than zero; retention of some substantial fraction of the mortality effect of the control would usually be sought. This would also be true in a trial whose primary focus is the relative effectiveness of a test drug and active control (see section 1.4.2), where it would be usual to seek assurance that the test and control drug were quite similar, not simply that the new drug had any effect at all.

배제할 한계값의 선택이 과거 근거에 바탕을 둔다는 사실은 비열등성 임상시험이 과거 대조(외부 대조) 임상시험과 공통 요소를 갖게 한다. 비열등성 임상시험 설계는 약물 효과 크기의 과거 추정값이 대조약에 대한 이전 연구 결과를 참조하여 충분히 뒷받침될 수 있을 때에만 적절하고 신뢰할 수 있다. 이러한 연구들은 제안된 임상시험과 유사한 설계의 적절한 규모 임상시험에서 활성 대조가 위약과 일관되게 구별될 수 있다는 결론으로 이어져야 하며, 대조약이 가질 것으로 신뢰성 있게 기대할 수 있는 가장 작은 효과를 나타내는 효과 크기를 제시하여야 한다. 제안된 임상시험과 유사한 설계의 위약 대조 임상시험에서 제안된 활성 대조와 위약 간에 차이가 없는 경우가 가끔 이상 나타나고 이를 연구의 어떤 특성으로 설명할 수 없다면, 시험약의 우월성만 해석 가능할 것이다.

The fact that the choice of the margin to be excluded is based on historical evidence gives the non-inferiority trial an element in common with a historically controlled (externally controlled) trial. The non-inferiority trial design is appropriate and reliable only when the historical estimate of drug effect size can be well supported by reference to the results of previous studies of the control drug. These studies should lead to the conclusion that the active control can consistently be distinguished from placebo in appropriately sized trials of design similar to the proposed trial and should identify an effect size that represents the smallest effect that the control can reliably be expected to have. If placebo-controlled trials of a design similar to the one proposed more than occasionally show no difference between the proposed active control and placebo, and this cannot be explained by some characteristic of the study, only superiority of the test drug would be interpretable.

특정 사례에서 약물 효과에 대한 민감도의 과거 근거가 있는지는 어느 정도 판단의 문제이다. 어떤 경우에는 이전 위약 대조 임상시험 결과의 일관성으로부터 약물 효과에 대한 민감도가 분명하거나, 치료한 질병과 치료하지 않은 질병의 결과가 매우 달라서 명백하다. 예를 들어, 많은 감염성 질환에서 효과적인 치료의 완치율은 단기 연구 기간 동안의 자연 완치율을 훨씬 넘어선다. 그러나 효과적이라고 여겨지는 약물이 잘 통제된 임상시험에서 위약보다 우월함을 꾸준히 보이지 못하는 상태도 많으며, 따라서 그러한 경우에는 특정 임상시험 환경에서 약물이 가질 최소 효과를 신뢰성 있게 정할 수 없다.

Whether there is historical evidence of sensitivity to drug effects in any given case is to some degree a matter of judgment. In some cases sensitivity to drug effects is clear from the consistency of results of prior placebo-controlled trials or is obvious because the outcome of treated and untreated disease is very different. For example, in many infectious diseases cure rates on effective treatment far exceed the spontaneous cure rates over the course of a short-term study. There are many conditions, however, in which drugs considered effective cannot regularly be shown superior to placebo in well-controlled trials; and one therefore cannot reliably determine a minimum effect the drug will have in the setting of a specific trial.

그러한 상태에는 위약군에서 상당한 개선과 변동이 나타나는 상태 및/또는 치료 효과가 작거나 가변적인 상태가 포함되는 경향이 있으며, 우울증, 불안, 치매, 협심증, 증상성 울혈성 심부전, 계절성 알레르기, 증상성 위식도역류질환이 그 예이다.

Such conditions tend to include those in which there is substantial improvement and variability in placebo groups, and/or in which the effects of therapy are small or variable, such as depression, anxiety, dementia, angina, symptomatic congestive heart failure, seasonal allergies, and symptomatic gastroesophageal reflux disease.

이 모든 경우에서 표준 치료가 효과적이라는 데에는 의심의 여지가 없는데, 각 약물마다 효과를 보인 잘 통제된 임상시험이 많기 때문이다. 그러나 이용 가능한 경험에 비추어 보면, 약물이 최소한의 효과를 신뢰성 있게 가지는 임상시험 조건(즉, 약물 효과에 대한 민감도의 과거 근거가 있는 조건)으로서 적절한 한계값을 정하는 데 사용할 수 있는 조건을 기술하기는 어려울 것이다. 어떤 경우에는 약물 효과에 대한 민감도의 과거 근거의 바탕이 되는 경험의 관련성이 의문스러울 수 있는데, 예를 들어 치료 및 진단 기준이 시간이 지나면서 상당히 바뀐 경우이다(예시는 2.1.7.1 참조).

In all these cases, there is no doubt that the standard treatments are effective because there are many well-controlled trials of each of these drugs that have shown an effect. Based on available experience, however, it would be difficult to describe trial conditions in which the drug would reliably have at least a minimum effect (i.e., conditions in which there is historical evidence of sensitivity to drug effects) and that, therefore, could be used to identify an appropriate margin. In some cases, the experience on which the historical evidence of sensitivity to drug effects is based may be of questionable relevance, e.g., if standards of treatment and diagnosis have changed substantially over time (for an example, see section 2.1.7.1).

활성 대조 또는 비열등성 설계를 사용하려는 자가 선택한 비열등성 한계값으로 그 연구의 약물 효과에 대한 민감도의 과거 근거를 충분히 뒷받침하지 못하면, 비열등성이라는 결과는 유효성에 관하여 유익한 정보로 간주될 수 없다.

If someone proposing to use an active-control or non-inferiority design cannot provide sufficient support for historical evidence of the sensitivity to drug effects of the study with the chosen non-inferiority margin, a finding of non-inferiority cannot be considered informative with respect to efficacy.

앞서 언급한 바와 같이, 약물 효과에 대한 민감도의 과거 근거에 관한 판단은 특정 설계의 임상시험에만 적용된다. 계획된 비열등성 임상시험이 약물 효과에 대하여 유사한 민감도를 가지려면, 그 임상시험이 과거 임상시험과 유사한 핵심 설계 특성을 갖는 것이 필수적이다. 이러한 설계 특성에는 예를 들어 선정 기준(질환의 중증도, 동반 질환, 진단 방법), 대조약의 용량 및 투여 요법, 사용된 병용 치료, 측정한 평가변수와 평가 시점, 그리고 일부 환자를 제외하기 위한 휴약기간(washout period)의 사용이 포함된다. 연구 설계 특성의 차이가 불가피하거나 바람직한 경우(예: 기술적 또는 치료적 발전 때문에), 그 차이가 약물 효과에 대한 민감도의 과거 근거의 존재 판단과 한계값 선택에 미치는 영향을 신중히 고려하여야 한다.

As noted, a determination regarding historical evidence of sensitivity to drug effects applies only to trials of a specific design. For a planned non-inferiority trial to be similarly sensitive to drug effects, it is essential that the trial have critical design characteristics similar to those of the historical trials. These design characteristics include, for example, the entry criteria (severity of medical condition, concomitant illness, method of diagnosis), dose and regimen of control drug, concomitant treatments used, the endpoint measured and timing of assessments, and the use of a washout period to exclude selected patients. When differences in study design characteristics are unavoidable or desirable (e.g., because of technological or therapeutic advances), the implications of any differences for the determination of the presence of historical evidence of sensitivity to drug effects and for choice of margin should be carefully considered.

약물 효과에 대한 민감도의 과거 근거가 있고 새로운 연구가 과거 연구와 설계가 유사한 경우에도, 임상시험의 실제 수행으로 인해 분석 감도가 손상될 수 있다. 임상시험의 분석 감도를 보장하려면 임상시험의 수행이 높은 품질이어야 하며, 실제로 등록된 환자, 실제로 투여된 치료(시험 치료 이외), 실제로 이루어진 평가가 약물 효과에 대한 과거 민감도 판단의 바탕이 된 임상시험과 유사하여야 한다.

Even where there is historical evidence of sensitivity to drug effects and the new study is similar in design to the past studies, assay sensitivity can be undermined by the actual conduct of the trial. To ensure assay sensitivity of a trial, its conduct should be of high quality and the patients actually enrolled, the treatments (other than the test treatment) actually given, and the assessments actually made should be similar to those of the trials on which the determination of historical sensitivity to drug effects was based.

임상시험 수행에는 효과적인 치료와 덜 효과적이거나 효과 없는 치료 간에 관찰되는 차이를 줄여 임상시험의 분석 감도를 떨어뜨릴 수 있는 요인이 많으며, 다음과 같은 것이 있다.

There are many factors in the conduct of a trial that can reduce the observed difference between an effective treatment and a less effective or ineffective treatment and therefore may reduce a trial’s assay sensitivity, such as:

임상 연구자와 임상시험 의뢰자는 높은 품질의 임상시험을 수행하고자 하며, 의약품 임상시험 관리기준 가이드라인(ICH E6)은 앞으로도 임상시험의 품질을 계속 높여 갈 것이다. 그럼에도 불구하고, 치료 간 차이를 보이려는 임상시험에서는 좋은 임상시험 설계를 사용하고 임상시험 오류를 최소화해야 할 강한 필요가 있다는 점을 인식하여야 하는데, 많은 임상시험상의 결함이 실제로 존재하는 치료 간 차이를 보이지 못할 가능성을 높이기 때문이다. 위약 대조 임상시험에서는 효과적인 치료가 위약과 구별되도록 하기 위하여 순응도를 높이고 환자 집단이 약물 효과에 반응할 가능성을 높이려는 많은 노력을 기울인다.

Clinical researchers and trial sponsors intend to perform high-quality trials, and the availability of the Good Clinical Practice guidance (ICH E6) will continue to enhance trial quality. Nonetheless, it should be appreciated that in trials intended to show a difference between treatments there is a strong imperative to use a good trial design and minimize trial errors because many trial imperfections increase the likelihood of failing to show a difference between treatments when one exists. In placebo-controlled trials many efforts are made to improve compliance and increase the likelihood that the patient population will be responsive to drug effects to ensure that an effective treatment will be distinguished from placebo.

그럼에도 불구하고, 많은 임상 환경에서는 임상시험의 우수성과 분석 감도를 보장하려는 강한 동기와 광범위한 노력에도 불구하고 임상시험이 효과적인 약물을 위약과 신뢰성 있게 구별하지 못하는 경우가 많다.

Nonetheless, in many clinical settings, despite the strong stimulus and extensive efforts to ensure trial excellence and assay sensitivity, clinical trials are often unable to reliably distinguish effective drugs from placebo.

반면, 두 치료 간에 특정 크기의 차이가 없음(비열등성)을 보이려는 임상시험에서는 차이가 검출되도록, 즉 분석 감도가 보장되도록 돕는 이러한 연구 품질 확보 노력의 상당수를 기울일 동기가 훨씬 약할 수 있다. 치료 간에 관찰되는 차이를 줄이는 종류의 임상시험 오류(예: 낮은 순응도, 높은 위약 반응, 특정 병용 치료, 결과의 잘못된 분류)는 분석 감도의 유지와 관련하여 특히 우려된다. 그러나 새로운 약물이 실제로 대조약보다 우월하다고 여겨지는 경우에는 비열등성 한계값이 배제될 가능성을 높이기 위해 높은 품질의 임상시험을 수행할 강한 동기가 생긴다.

In contrast, in trials intended to show that there is not a difference of a particular size (non-inferiority) between two treatments, there may be a much weaker stimulus to engage in many of these efforts to ensure study quality that will help ensure that differences will be detected, i.e., that ensure assay sensitivity. The kinds of trial error that diminish observed differences between treatments (e.g., poor compliance, high placebo response, certain concomitant treatment, misclassification of outcomes) are of particular concern with respect to preservation of assay sensitivity. However, when it is believed that the new drug is actually superior to the control, there will be a strong stimulus to conduct a high quality trial so that the non-inferiority margin is more likely to be excluded.

또한 어떤 종류의 임상시험 오류는 분산을 증가시킬 수 있으며, 이는 신뢰구간을 넓혀 비열등성을 보일 가능성을 낮추므로 치료와 대조군 간에 한계값보다 큰 차이를 배제할 수 없게 된다는 점에도 유의하여야 한다. 따라서 비열등성 임상시험에서는 부실한 측정 기법과 같은 분산의 원인을 줄이려는 강한 동기가 있을 것이다.

It should also be noted that some kinds of trial errors can increase variance, which would decrease the likelihood of showing non-inferiority by widening the confidence interval, so that a difference between treatment and control greater than the margin could not be excluded. There would therefore be a strong stimulus in non-inferiority trials to reduce such sources of variance as poor measurement technique.

앞서 언급한 바와 같이, 비열등성 임상시험이 적절히 수행되었는지 판단하려면 치료 간 차이를 가릴 수 있는 요인뿐 아니라 그 임상시험을 비열등성 한계값 결정의 근거가 된 임상시험과 다르게 만들 수 있는 요인에 대해서도 그 수행을 검토하여야 한다. 특히 등록된 집단, 병용요법의 사용, 치료 순응도, 중도 탈락의 정도와 사유에서 관찰된 차이가 분석 감도에 부정적인 영향을 미칠 수 있는지를 판단하여야 한다. 임상시험의 설계와 수행이 비열등성 한계값 결정의 근거가 된 임상시험과 상당히 유사했던 것으로 보이는 경우에도, 활성 대조 치료의 결과가 눈에 띄게 비전형적이면(예: 항생제 임상시험에서 완치율이 비정상적으로 높거나 낮음) 중요한 차이가 있었음을 나타낼 수 있다.

As noted, to determine that a non-inferiority trial had appropriate trial conduct, its conduct should be reviewed not only for the presence of factors that might obscure differences between treatments but also for factors that might make the trial different from the trials that provided the basis for determining the non-inferiority margin. In particular, it should be determined whether any observed differences in the populations enrolled, the use of concomitant therapies, compliance with therapy, and the extent of, and reasons for, dropping out could adversely affect assay sensitivity. Even when the design and conduct of a trial appear to have been quite similar to those of the trials providing the basis for determining the non-inferiority margin, outcomes with the active control treatment that are visibly atypical (e.g., cure rate in an antibiotic trial that is unusually high or low) can indicate that important differences existed.

분석 감도의 문제는 비열등성 임상시험에서 특히 중요하지만, 실제로는 위약 대조 임상시험과 용량-반응 임상시험을 포함하여 치료 간 차이를 검출하지 못한 모든 임상시험에서 제기된다. 예를 들어, 어떤 치료가 위약에 대한 우월성을 보이지 못한다면, 이는 그 치료가 효과가 없었거나, 설계·수행된 그대로의 연구가 효과적인 치료를 위약과 구별할 수 없었다는 것을 의미한다.

The question of assay sensitivity, although particularly critical in non-inferiority trials, actually arises in any trial that fails to detect a difference between treatments, including a placebo-controlled trial and a dose-response trial. If a treatment fails to show superiority to placebo, for example, it means either that the treatment was ineffective or that the study as designed and conducted was not capable of distinguishing an effective treatment from placebo.

활성 대조 임상시험과 위약 대조 임상시험에서 분석 감도를 평가하는 유용한 접근법은 위약과 효과가 알려진 활성 치료를 모두 포함하는 3군 임상시험이며, 이는 여러 장점을 지닌 임상시험 설계이다. 그러한 임상시험은 효과 크기(시험약 대 위약)를 측정하며, 활성 대조 대 위약 비교로 분석 감도가 확립된 환경에서 시험약과 활성 대조를 비교할 수 있게 한다(2.1.5.1.1 참조).

A useful approach to the assessment of assay sensitivity in active control trials and in placebo-controlled trials is the three-arm trial, including both placebo and a known active treatment, a trial design with several advantages. Such a trial measures effect size (test drug versus placebo) and allows comparison of test drug and active control in a setting where assay sensitivity is established by the active control versus placebo comparison (see section 2.1.5.1.1).

위약 대조 임상시험에서 시험대상자는 거의 언제나 무작위배정에 의해 시험 치료 또는 위약 중 하나에 배정된다. 위약은 색, 무게, 맛, 냄새 같은 물리적 특성에서 시험 치료와 가능한 한 동일하게 보이지만 시험약을 함유하지 않은 "가짜" 치료이다. 어떤 임상시험은 시험 치료의 용량을 둘 이상 연구하거나 활성 대조와 위약을 모두 포함할 수 있다. 이러한 경우 시험책임자는 모든 치료를 똑같아 보이게 만들려고 하기보다 위약을 둘 이상 사용하는 것("이중위약(double-dummy)")이 더 쉬울 수 있다. 위약의 사용은 이중눈가림(또는 이중 마스킹)을 용이하게 하며, 거의 언제나 이중눈가림을 동반한다. 활성 치료군과 위약군 간 결과의 차이는 해당 임상시험 조건에서의 치료 효과의 척도이다.

In a placebo-controlled trial, subjects are assigned, almost always by randomization, to either a test treatment or to a placebo. A placebo is a "dummy" treatment that appears as identical as possible to the test treatment with respect to physical characteristics such as color, weight, taste and smell, but that does not contain the test drug. Some trials may study more than one dose of the test treatment or include both an active control and placebo. In these cases, it may be easier for the investigator to use more than one placebo ("double-dummy") than to try to make all treatments look the same. The use of placebo facilitates, and is almost always accompanied by, double-blinding (or double-masking). The difference in outcome between the active treatment and placebo groups is the measure of treatment effect under the conditions of the trial.

이 일반적 설명 안에서 성공적으로 사용할 수 있는 설계는 매우 다양하며, 평행 또는 교차 설계(ICH E9 참조), 활성 약물군의 단일 고정 용량 또는 용량 적정, 여러 고정 용량 등이 있다. 특별히 주목할 만한 몇 가지 설계를 아래에서 설명한다. 위약을 포함하는 모든 연구가 위약 대조 연구는 아니라는 점에 유의한다. 예를 들어, 활성 대조 연구에서 눈가림을 용이하게 하기 위해 각 약물에 대하여 위약을 사용할 수 있으며(이중위약), 이 경우에도 위약 대조 임상시험이 아니라 활성 대조 임상시험이다. 위약 대조 임상시험은 위약 치료를 시험약 치료와 비교하는 임상시험이다.

Within this general description there is a wide variety of designs that can be used successfully: parallel or cross-over designs (see ICH E9), single fixed dose or titration in the active drug group, several fixed doses. Several designs meriting special attention will be described below. Note that not every study that includes a placebo is a placebo-controlled study. For example, an active control study could use a placebo for each drug (double-dummy) to facilitate blinding; this is still an active control trial, not a placebo-controlled trial. A placebo-controlled trial is one in which treatment with a placebo is compared with treatment with a test drug.

또한 모든 위약이 완전히 비활성인 것은 아니라는 점에도 유의하여야 한다. 예를 들어, 국소 피부 제제 연구에 사용되는 일부 기제 대조는 유익한 활성을 가질 수 있다. 이는 시험 물질의 특이적 효과를 측정하는 설계의 능력을 손상하지 않는다. 선택한 기제 대조가 해로운 효과를 가질 수 있는 경우에는 특별한 문제가 생긴다. 이 경우 "무치료"군을 두면 시험 물질과 그 기제를 합한 전체 효과를 측정할 수 있다.

It should also be noted that not all placebos are completely inactive. For example, some vehicle controls used in studies of topical skin preparations may have beneficial activity. This does not impair the ability of the design to measure the specific effect of the test agent. Special problems arise when the chosen vehicle control may have harmful effects. In this case a "no treatment" arm would allow the measurement of the total effect of the test agent plus its vehicle.

무작위배정과 눈가림을 사용하는 위약 대조 임상시험은 일반적으로 시험대상자와 시험책임자의 편향을 최소화한다. 그러나 그러한 임상시험도 한 치료의 약리학적 효과를 알아차림으로써 눈가림이 깨지는 것을 피할 수는 없으며, 이러한 경우 눈가림된 결과 평가가 편향 감소를 강화할 수 있다. 이 우려는 교차 연구에서 특히 관련이 있을 수 있다.

The placebo-controlled trial, using randomization and blinding, generally minimizes subject and investigator bias. Such trials, however, are not impervious to blind-breaking through recognition of pharmacologic effects of one treatment; blinded outcome assessment can enhance bias reduction in such cases. This concern may be particularly relevant in cross-over studies.

효과적인 치료가 알려져 있지 않은 상태에 대하여 새로운 치료를 시험할 때는 새로운 치료를 위약과 비교하는 연구에 대개 윤리적 문제가 없다. 그러나 제안된 임상시험에서 연구하는 상태에 효과적인 치료가 있는 경우에는 위약 대조의 사용이 윤리, 수용성, 실행 가능성의 문제를 일으킬 수 있다. 이용 가능한 치료가 연구 집단에서 사망이나 비가역적 이환과 같은 중대한 위해를 예방하는 것으로 알려진 경우에는 일반적으로 위약 대조를 사용하는 것이 부적절하다. 그러나 표준 요법의 독성이 너무 심하여 많은 환자가 그 요법을 거부해 온 경우와 같이 가끔 예외가 있다.

When a new treatment is tested for a condition for which no effective treatment is known, there is usually no ethical problem with a study comparing the new treatment to placebo. Use of a placebo control may raise problems of ethics, acceptability, and feasibility, however, when an effective treatment is available for the condition under study in a proposed trial. In cases where an available treatment is known to prevent serious harm, such as death or irreversible morbidity in the study population, it is generally inappropriate to use a placebo control. There are occasional exceptions, however, such as cases in which standard therapy has toxicity so severe that many patients have refused to receive it.

중대한 위해가 없는 그 밖의 상황에서는, 그 결과로 불편을 겪을 수 있더라도 강압적이지 않은 환경이고 환자가 이용 가능한 요법과 치료 지연의 결과에 대하여 충분히 설명을 들었다면, 환자에게 위약 대조 임상시험 참여를 요청하는 것은 일반적으로 윤리적이라고 간주된다. 그러나 그러한 임상시험은 윤리적이라 하더라도 중요한 실무적 문제를 일으킬 수 있다. 예를 들어, 통증이나 그 밖의 증상에 대한 치료를 미루는 것은 환자나 의사가 받아들이기 어려울 수 있으며, 그들은 이를 요구하는 임상시험에 참여하기를 원하지 않을 수 있다.

In other situations, when there is no serious harm, it is generally considered ethical to ask patients to participate in a placebo-controlled trial, even if they may experience discomfort as a result, provided the setting is noncoercive and patients are fully informed about available therapies and the consequences of delaying treatment. Such trials, however, even if ethical, may pose important practical problems. For example, deferred treatment of pain or other symptoms may be unacceptable to patients or physicians and they may not want to participate in a trial that requires this.

효과가 알려진 요법이 있을 때 새로운 물질에 대한 특정 위약 대조 임상시험을 시험대상자와 시험책임자가 받아들일 수 있는지는 시험책임자, 환자, 임상시험심사위원회(IRB/IEC)가 판단할 문제이며, 수용성은 ICH 지역마다 다를 수 있다. 아래에서 논의하는 바와 같이(2.1.5 참조), 수용성은 임상시험의 구체적 설계와 선택한 환자 집단에 따라 달라질 수 있다.

Whether a particular placebo controlled trial of a new agent will be acceptable to subjects and investigators when there is known effective therapy is a matter of investigator, patient, and institutional review board (IRB)/independent ethics committee (IEC) judgment, and acceptability may differ among ICH regions. Acceptability could depend on the specific design of the trial and the patient population chosen, as will be discussed below (see section 2.1.5).

특정 위약 대조 임상시험이 윤리적인지는 경우에 따라 임상적으로 입증되었다고 여겨지는 것과 임상시험의 구체적 상황에 달려 있을 수 있다. 예를 들어, 표적 장기 질환이 없는 경증 본태성 고혈압 환자를 대상으로 한 새로운 항고혈압제의 단기 위약 대조 임상시험은 일반적으로 수용 가능하다고 여겨질 수 있으나, 더 긴 임상시험이나 더 중증인 환자를 포함하는 임상시험은 아마도 그렇지 않을 것이다.

Whether a particular placebo-controlled trial is ethical may, in some cases, depend on what is believed to have been clinically demonstrated and on the particular circumstances of the trial. For example, a short term placebo-controlled trial of a new antihypertensive agent in patients with mild essential hypertension and no end-organ disease might be considered generally acceptable, while a longer trial, or one that included sicker patients, probably would not be.

위약 또는 무치료 대조를 사용한다고 해서 환자가 아무런 치료도 받지 않는다는 의미는 아니라는 점을 강조하여야 한다. 예를 들어, 승인된 활성 약물이 없는 종양 임상시험에서 위약군 또는 무치료군과 시험약군의 환자는 모두 진통제와 같은 필요한 완화 치료와 최선의 지지 요법을 받는다. 많은 위약 대조 임상시험은 모든 환자가 지정된 표준 요법 또는 담당 의사나 기관의 선택에 맡겨진 요법을 받는 추가 투여 임상시험으로 수행된다(2.1.5.2.1 참조).

It should be emphasized that use of a placebo or no-treatment control does not imply that the patient does not get any treatment at all. For example, in an oncology trial, when no active drug is approved, patients in both the placebo or no-treatment group and the test drug group will receive needed palliative treatment, such as analgesics, and best supportive care. Many placebo-controlled trials are conducted as add-on trials, where all patients receive a specified standard therapy or therapy left to the choice of the treating physician or institution (see section 2.1.5.2.1).

치료의 유효성을 보이는 데 사용할 때, 위약 대조 임상시험은 가정과 외부(연구 외) 정보에 대한 의존에서 가능한 한 가장 자유롭다. 임상시험의 설계나 수행상의 문제 대부분은 치료 간 차이를 입증하지 못할(따라서 유효성을 확립하지 못할) 가능성을 높이므로, 이 임상시험에는 임상시험의 우수성을 위한 동기가 내재되어 있다. 임상시험의 주된 목적이 두 활성 물질의 비교나 용량-반응 평가인 경우에도, 위약을 추가하면 다른 비교로부터 끌어낼 수 있는 추론을 강화하는 내부 기준이 마련된다.

When used to show effectiveness of a treatment, the placebo-controlled trial is as free of assumptions and reliance on external (extra-study) information as it is possible to be. Most problems in the design or conduct of a trial increase the likelihood of failure to demonstrate a treatment difference (and thereby establish efficacy), so that the trial contains built-in incentives for trial excellence. Even when the primary purpose of a trial is comparison of two active agents or assessment of dose-response, the addition of a placebo provides an internal standard that enhances the inferences that can be drawn from the other comparisons.

위약 대조 임상시험은 또한 약물로 인한 이상 반응을 기저 질환이나 병발 질환으로 인한 것과 구별하는 능력을 최대로 제공한다. 그러나 두 치료의 유사성을 보이는 데 사용할 때, 예를 들어 약물 투여 환자와 위약 투여 환자에서 사건 발생률이 유사함을 보여 약물에 특정 이상 반응이 없음을 보이려는 경우에는 위약 대조 임상시험도 다른 동등성 또는 비열등성 임상시험과 같은 분석 감도 문제를 가진다는 점에 유의한다(1.5.1 참조). 결과를 해석하려면, 연구 약물이 이상사례를 일으켰다면 그 사례가 관찰되었을 것임을 알아야 한다.

Placebo-controlled trials also provide the maximum ability to distinguish adverse effects caused by a drug from those resulting from underlying disease or intercurrent illness. Note, however, that when used to show similarity of two treatments, for example, to show that a drug does not have a particular adverse effect by showing similar rates of the event in drug-treated and placebo-treated patients, placebo-controlled trials have the same assay sensitivity problem as any equivalence or non-inferiority trial (see section 1.5.1). To interpret the result, one must know that if the study drug had caused an adverse event, the event would have been observed.

통상적으로 그러한 연구에는 해당 이상사례를 실제로 일으키는 활성 대조 치료를 포함하여야 하지만, 경우에 따라서는 특정 연구 설계에 대하여 "약물 이상 반응에 대한 과거 민감도"를 문서화함으로써 그 연구가 그러한 효과에 대한 분석 감도를 가진다고 결론 내릴 수 있다.

Ordinarily, such a study should include an active control treatment that does cause the adverse event in question, but in some cases it may be possible to conclude that a study has assay sensitivity to such an effect by documenting “historical sensitivity to adverse drug effects” for a particular study design.

위약 대조 임상시험의 추론상 장점을 유지하면서 변형된 연구 설계를 사용하여 그 윤리적 또는 실무적 한계를 해결할 수 있는 경우가 많다. 또한 시험 물질의 여러 용량이나 효과가 알려진 활성 대조 치료와 같은 추가 치료군을 포함하면 위약 대조 임상시험이 더 많은 정보를 제공하게 할 수 있다.

It is often possible to address the ethical or practical limitations of placebo-controlled trials by using modified study designs that still retain the inferential advantages of these trials. In addition, placebo-controlled trials can be made more informative by including additional treatment groups, such as multiple doses of the test agent or a known active control treatment.

1.5.1에서 언급한 바와 같이, 위약 대조군과 함께 활성 대조를 포함하는 3군 임상시험은 시험 치료를 위약과 구별하지 못한 것이 시험 치료가 효과가 없음을 의미하는지, 아니면 단지 활성 약물을 식별하는 능력이 없는 임상시험의 결과인지를 쉽게 평가할 수 있다. 그러한 임상시험에서 위약과 표준 약물의 비교는 분석 감도의 내부 근거를 제공한다. 활성 약물 비교의 정밀도를 높이는 것이 중요하다고 판단되면 활성 치료군을 위약군보다 크게 할 수 있다. 이렇게 하면 위약에 무작위배정될 가능성이 낮아지므로 환자와 시험책임자가 임상시험을 더 수용하기 쉬워질 수도 있다.

As noted in section 1.5.1, three-arm trials including an active control as well as a placebo-control group can readily assess whether a failure to distinguish test treatment from placebo implies ineffectiveness of the test treatment or is simply the result of a trial that lacked the ability to identify an active drug. The comparison of placebo to standard drug in such a trial provides internal evidence of assay sensitivity. It is possible to make the active groups larger than the placebo group to improve the precision of the active drug comparison, if this is considered important. This may also make the trial more acceptable to patients and investigators, as there is less chance of being randomized to placebo.

위약 외에 시험약의 여러 고정 용량으로 무작위배정하면 용량-반응을 평가할 수 있으며, 이는 비교 임상시험에서 치료 간 공정한 비교를 보장하는 데 특히 유용할 수 있다(ICH E4: 의약품 허가를 뒷받침하는 용량-반응 정보 참조).

Randomization to several fixed doses of the test drug in addition to placebo allows assessment of dose-response and may be particularly useful in a comparative trial to ensure a fair comparison of treatments (see ICH E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration).

요인 설계는 시험약의 여러 용량을 단독요법으로, 그리고 시험약과 병용하도록 제안된 다른 약제의 여러 용량과 병용하여 탐색하는 데 사용할 수 있다. 이러한 유형의 단일 시험으로 광범위한 병용 조합의 특성을 규명할 수 있다. 이러한 시험은 새로운 항고혈압 치료의 평가에서 흔하지만, 둘 이상의 치료를 동시에 사용하는 다양한 상황에서 고려할 수 있다. 예를 들어, 심장발작 후 사망 예방에서 아스피린과 스트렙토키나제의 독립적인 가산 효과가 이러한 임상시험에서 입증되었다.

Factorial designs may be used to explore several doses of the investigational drug as monotherapy and in combination with several doses of another agent proposed for use in combination with it. A single study of this type can define the properties of a wide array of combinations. Such studies are common in the evaluation of new antihypertensive therapies, but can be considered in a variety of settings where more than one treatment is used simultaneously. For example, the independent additive effects of aspirin and streptokinase in preventing mortality after a heart attack were shown in such a trial.

추가 투여 시험은 표준치료도 받고 있는 사람을 대상으로 새로운 약제를 시험하는 위약 대조 임상시험이다. 이러한 시험은 사용 가능한 치료가 사망 또는 비가역적 이환을 감소시키는 것으로 알려져 있고, 표준치료를 활성 대조로 하는 비열등성 임상시험을 수행할 수 없거나 해석하기 어려운 경우에 특히 중요하다(1.5항 참조). 항암제, 항뇌전증약, 심부전 치료제는 흔히 이 방식으로 시험한다. 이 설계는 표준치료가 완전히 효과적이지 않은 경우(그러나 이는 거의 항상 해당된다)에만 유용하며, ("단순한" 비열등성이 아니라) 임상 결과의 개선에 대한 근거를 제공한다는 장점이 있다. 물론 이러한 시험으로 유효성이 확립되는 것은 병용 치료에 대해서뿐이며, 단독요법 상황에서의 용량은 병용 시 유효한 것으로 확인된 용량과 다를 수 있다.

An add-on study is a placebo-controlled trial of a new agent conducted in people also receiving standard treatment. Such studies are particularly important when available treatment is known to decrease mortality or irreversible morbidity, and when a non-inferiority trial with standard treatment as the active control cannot be carried out or would be difficult to interpret (see section 1.5). It is common to study anticancer, antiepileptic, and heart failure drugs this way. This design is useful only when standard treatment is not fully effective (which, however, is almost always the case), and it has the advantage of providing evidence of improved clinical outcomes (rather than "mere" non-inferiority). Efficacy is, of course, established by such studies only for the combination treatment, and the dose in a monotherapy situation might be different from the dose found to be effective in combination.

일반적으로 이 접근법은 새로운 치료와 표준치료가 서로 다른 약리 기전을 가질 때에만 성공할 가능성이 높으나, 예외도 있다. 예를 들어, AIDS 환자에 대한 병용 치료는 내성 발현의 지연으로 인해 약리학적으로 관련된 약물의 유익한 효과를 보일 수 있다.

In general, this approach is likely to succeed only when the new and standard treatments possess different pharmacologic mechanisms, although there are exceptions. For example, combination treatments for people with AIDS may show a beneficial effect of pharmacologically related drugs because of delays in development of resistance.

이 설계의 변형으로서 때때로 단독요법에 관한 정보를 제공할 수 있고 만성 질환 상황에 특히 적용 가능한 것이 대체 시험이며, 이 시험에서는 유효 용량으로 투여 중인 기존 치료에 새로운 약물 또는 위약을 무작위 배정으로 추가한 후, 기존 치료를 대개 점감(tapering)하여 중단한다. 그런 다음 사전에 정한 성공 기준을 사용하여 시험약군과 위약군에서 시험대상자의 기저 상태 유지 능력을 관찰한다. 이 접근법은 스테로이드 의존 환자에서 스테로이드 절감 대체를 시험하는 데 사용되어, 초기 스테로이드 중단과 휴약(wash-out) 기간 중 증상 재발을 피할 수 있었다. 이 접근법은 항뇌전증약 단독요법을 시험하는 데에도 사용되었다.

A variation of this design that can sometimes give information on monotherapy, and that is particularly applicable in the setting of chronic disease, is the replacement study, in which the new drug or placebo is added by random assignment to conventional treatment given at an effective dose and the conventional treatment is then withdrawn, usually by tapering. The ability to maintain the subjects' baseline status is then observed in the drug and placebo groups using predefined success criteria. This approach has been used to study steroid-sparing substitutions in steroid-dependent patients, avoiding initial steroid withdrawal and the recrudescence of symptoms in a wash-out period. The approach has also been used to study antiepileptic drug monotherapy.

효과가 없는 치료로부터의 조기 이탈을 계획하도록 시험을 설계할 수 있다. 조기 이탈이란 임상 상태가 악화되거나 정해진 수준까지 개선되지 않는 시험대상자(사전에 정한 시점까지 혈압이 조절되지 않는 경우, 발작 빈도가 규정된 값보다 큰 경우, 혈압이 일정 수준까지 상승하는 경우, 협심증 빈도가 정해진 수준을 넘는 경우, 간염 환자에서 미리 정한 시점까지 간 효소가 정상화되지 않는 경우), 치료로 예방하고자 했던 단일 사건이 발생한 시험대상자(불안정 협심증의 첫 재발, 대발작, 발작성 상심실성 부정맥), 또는 그 밖에 구제 치료가 필요한 시험대상자를 신속히 제외하는 것을 말한다. 이러한 경우 치료 변경의 필요성이 시험 평가변수가 된다.

It is possible to design a study to plan for early escape from ineffective therapy. Early escape refers to prompt removal of subjects whose clinical status worsens or fails to improve to a defined level (blood pressure not controlled by a prespecified time, seizure rate greater than some prescribed value, blood pressure rising to a certain level, angina frequency above a defined level, liver enzymes failing to normalize by a preset time in patients with hepatitis), who have a single event that treatment was intended to prevent (first recurrence of unstable angina, grand mal seizure, paroxysmal supraventricular arrhythmia), or who otherwise require rescue treatment. In such cases, the need to change treatment becomes a study endpoint.

이러한 평가변수의 발생 여부를 판단하는 기준은 명확히 규정되어야 하며, 측정 시점은 환자가 질환이 잘 조절되지 않는 동안 활성 약물로 치료받지 않은 채 남아 있지 않도록 보장하여야 한다. 이 임상시험 설계의 주된 어려움은 단기 유효성에 관한 정보만 제공할 수 있다는 점이다. 그러나 무작위 중단 임상시험(2.1.5.2.4항 참조)은 조기 이탈 특성도 포함할 수 있으며, 장기 유효성에 관한 정보를 제공할 수 있다.

The criteria for deciding whether these endpoints have occurred should be well specified, and the timing of measurements should ensure that patients will not remain untreated with an active drug while their disease is poorly controlled. The primary difficulty with this trial design is that it may give information only on short-term effectiveness. The randomized withdrawal trial (see section 2.1.5.2.4), however, which can also incorporate early-escape features, can give information on long-term effectiveness.

장기간의 위약 투여가 허용되지 않는 상황에서는 활성 대조 임상시험 초기에 짧은 기간 동안 위약군을 사용하여 (적어도 단기 효과에 대해) 분석 감도를 확립할 수 있다. 그 후 임상시험은 위약군 없이 계속된다.

In a situation where long-term placebo treatment would not be acceptable, the use of a placebo group for a short period at the beginning of an active control trial could establish assay sensitivity (at least for short-term effects). The trial would then continue without the placebo group.

무작위 중단 임상시험에서는 일정 기간 시험 치료를 받은 시험대상자를 시험 치료 지속군 또는 위약군(즉, 활성 치료의 중단)으로 무작위배정한다. 이러한 임상시험의 시험대상자는 체계적으로 수행된 공개 단일군 시험, 기존 임상 코호트(다만 대개 치료 중 초기 기저치를 확립하기 위해 계획서에 규정한 "도입(wash-in)" 단계를 둔다), 대조 임상시험의 활성 치료군, 또는 활성 대조 임상시험의 한 군 또는 두 군 모두에서 모집할 수 있다. 치료 지속군과 위약 무작위배정군 사이에 나타나는 차이는 활성 치료의 효과를 입증한다. 무작위배정 전 치료 중 관찰 기간은 어떤 길이라도 될 수 있으므로, 이 접근법은 장기 위약 투여가 허용되지 않을 때 유효성의 장기 지속성을 시험하는 데 사용할 수 있다.

In a randomized withdrawal trial, subjects receiving a test treatment for a specified time are randomly assigned to continued treatment with the test treatment or to placebo (i.e., withdrawal of active therapy). Subjects for such a trial could be derived from an organized open single-arm study, from an existing clinical cohort (but usually with a protocol-specified "wash-in" phase to establish the initial on-therapy baseline), from the active arm of a controlled trial, or from one or both arms of an active control trial. Any difference that emerges between the group receiving continued treatment and the group randomized to placebo would demonstrate the effect of the active treatment. The pre-randomization observation period on treatment can be of any length; this approach can therefore be used to study long-term persistence of effectiveness when long-term placebo treatment would not be acceptable.

중단 후 관찰 기간은 고정된 기간으로 하거나, 조기 이탈 또는 사건 발생까지의 시간(예: 우울증 재발) 접근법을 사용할 수 있다. 조기 이탈 설계와 마찬가지로, 배정된 치료에 실패한 환자가 신속히 확인되도록 환자 모니터링 및 시험 평가변수 평가 절차에 세심한 주의를 기울여야 한다.

The post-withdrawal observation period could be of fixed duration or could use early escape or time to event (e.g., relapse of depression) approaches. As with the early-escape design, careful attention should be paid to procedures for monitoring patients and assessing study endpoints to ensure that patients failing on an assigned treatment are identified rapidly.

무작위 중단 접근법은 여러 상황에서 유용하다. 첫째, 재발성 질환의 삽화를 해소하는 것으로 보이는 약물(예: 항우울제)에 적합할 수 있으며, 이 경우 중단 시험은 사실상 재발 예방 시험이다. 둘째, 증상 또는 징후를 억제하는 약물(만성 통증, 고혈압, 협심증)이지만 장기 위약 대조 임상시험이 어려운 경우에 사용할 수 있으며, 이 경우 시험으로 장기 유효성을 확립할 수 있다. 셋째, 이 설계는 치료를 얼마나 오래 지속하여야 하는지(예: 경색 후 베타차단제 치료)를 결정하는 데 특히 유용하다.

The randomized withdrawal approach is useful in several situations. First, it may be suitable for drugs that appear to resolve an episode of recurring illness (e.g., antidepressants), in which case the withdrawal study is, in effect, a relapse-prevention study. Second, it may be used for drugs that suppress a symptom or sign (chronic pain, hypertension, angina), but where a long-term placebo-controlled trial would be difficult; in this case, the study can establish long-term efficacy. Third, the design is particularly useful in determining how long a therapy should be continued (e.g., post-infarction treatments with a beta-blocker).

무작위 중단 설계를 증상 재발과 같은 조기 이탈 평가변수와 함께 사용할 때의 일반적인 장점은 환자가 겪어야 하는, 반응이 불량한 위약 노출 기간이 짧다는 것이다.

The general advantage of randomized withdrawal designs, when used with an early-escape endpoint, such as return of symptoms, is that the period of placebo exposure with poor response that a patient would have to undergo is short.

이러한 유형의 설계로 용량 문제를 다룰 수 있다. 모든 환자가 초기 고정 용량을 투여받은 후, 중단 단계에서 여러 다른 용량(및 위약)으로 무작위배정될 수 있으며, 이는 약력학적 근거로 또는 모약물이나 활성 대사체의 긴 반감기로 인해 활성 약물이 상당히 축적되기 때문에 초기 용량과 유지 용량이 다를 수 있다고 생각할 이유가 있을 때 특히 유용한 접근법이다. 무작위 중단 설계는 초기 위약 대조 용량 적정 시험 후 용량-반응을 평가하는 데 사용할 수 있음에 유의한다(ICH E4 참조). 용량 적정 시험은 유효성을 확립하는 데 효율적인 설계이지만, 많은 경우 좋은 용량-반응 정보를 제공하지 못한다.

Dosing issues can be addressed by this type of design. After all patients have received an initial fixed dose, they could be randomly assigned in the withdrawal phase to several different doses (as well as placebo), a particularly useful approach when there is reason to think the initial and maintenance doses might be different, either on pharmacodynamic grounds or because there is substantial accumulation of active drug resulting from a long half life of parent drug or active metabolite. Note that the randomized withdrawal design could be used to assess dose-response after an initial placebo-controlled titration study (see ICH E4). The titration study is an efficient design for establishing effectiveness, but does not give good dose-response information in many cases.

반응자를 여러 고정 용량과 위약에 무작위배정하는 무작위 중단 단계는 임상시험의 초기 단계에서 용량 적정 설계의 효율성을 활용하면서도 용량-반응을 엄밀하게 시험할 수 있게 한다.

The randomized withdrawal phase, with responders randomly assigned to several fixed doses and placebo, will permit dose-response to be studied rigorously while allowing the efficiency of the titration design to be used in the initial phase of the trial.

무작위 중단 설계를 사용할 때에는 중단 현상의 가능성을 인식하는 것이 중요하며, 이는 비교적 천천히 점감하는 것이 현명함을 시사한다. 환자가 약물에 내성이 생겨 아무런 이익을 얻지 못하고 있는데도 약물 중단으로 질환이 악화되어, 유효성이 지속된다는 잘못된 결론에 이를 수 있다. 또한 무작위 중단 시험은 반응자가 농축되어 있고 약물을 견디지 못하는 사람은 제외되므로, 이러한 임상시험에서 관찰된 치료 효과가 선별되지 않은 집단에서 보이는 효과보다 클 수 있음을 인식하는 것이 중요하다. 이 현상은 임상시험이 약물에 반응한 것으로 보이는 시험대상자만 명시적으로 포함하거나, 이전 시험 단계를 완료한 사람(이는 흔히 양호한 반응의 지표이며 항상 약물 내약 능력을 나타낸다)만 포함할 때 발생한다.

In using randomized withdrawal designs, it is important to appreciate the possibility of withdrawal phenomena, suggesting the wisdom of relatively slow tapering. A patient may develop tolerance to a drug such that no benefit is being accrued, but the drug's withdrawal may lead to disease exacerbation, resulting in an erroneous conclusion of persisting efficacy. It is also important to realize that treatment effects observed in these trials may be larger than those seen in an unselected population because randomized withdrawal studies are enriched with responders and exclude people who cannot tolerate the drug. This phenomenon results when the trial explicitly includes only subjects who appear to have responded to the drug or includes only people who have completed a previous phase of study (which is often an indicator of a good response and always indicates ability to tolerate the drug).

치료를 얼마나 오래 지속하여야 하는지를 결정하기 위한 시험의 경우에는 이러한 선정 기준이 관심 있는 시험 집단과 비교를 제공한다.

In the case of studies intended to determine how long a therapy should be continued, such entry criteria provide the study population and comparison of interest.

모든 위약 대조 시험에서 불균등 무작위배정(예: 시험약 대 위약 2:1)은 안전성 자료를 늘릴 수 있으며, 환자 및/또는 시험책임자에게 시험을 더 매력적으로 만들 수도 있다.

In any placebo-controlled study, unbalanced randomization (e.g., 2:1, study drug to placebo) may enhance the safety data base and may also make the study more attractive to patients and/or investigators.

다른 우월성 임상시험과 마찬가지로, 위약 대조 임상시험은 분석 감도에 대한 내부 근거를 포함한다. 차이가 입증되면 외부 결과를 참조하지 않고도 해석할 수 있다.

Like other superiority trials, a placebo-controlled trial contains internal evidence of assay sensitivity. When a difference is demonstrated it is interpretable without reference to external findings.

위약 대조 임상시험은 약리학적으로 매개되는 치료의 전체 효과를 측정한다. 이와 달리 활성 대조 임상시험이나 용량 비교 임상시험은 다른 치료에 대한 상대적 효과를 측정한다. 위약 대조 임상시험은 또한 약물로 인한 이상사례와 기저 질환 또는 "배경 잡음"으로 인한 이상사례를 구별할 수 있게 한다. 절대 효과 크기 정보는 3군 임상시험(시험약, 위약, 활성 대조)에서, 임상시험의 주된 목적이 시험약 대 활성 대조 비교인 경우에도 가치가 있다.

The placebo-controlled trial measures the total pharmacologically mediated effect of treatment. In contrast, an active control trial or a dose-comparison trial measures the effect relative to another treatment. The placebo-controlled trial also allows a distinction between adverse events due to the drug and those due to the underlying disease or "background noise". The absolute effect size information is valuable in a three-group trial (test, placebo, active), even if the primary purpose of the trial is the test versus active control comparison.

위약 대조 임상시험은 다른 어떤 유형의 동시 대조 시험보다 적은 표본 크기로 치료 효과를 검출할 수 있다는 점에서 효율적이다.

Placebo-controlled trials are efficient in that they can detect treatment effects with a smaller sample size than any other type of concurrently controlled study.

눈가림된 위약 대조를 사용하면, 일부 시험대상자는 활성 약물을 투여받지 않는다는 것을 시험대상자와 시험책임자 모두 알고 있으므로, 시험대상자 또는 시험책임자의 기대로 인한 개선 정도를 줄일 수 있다. 이는 실제 약물 효과를 검출하는 시험의 능력을 높일 수 있다.

Use of a blinded placebo control may decrease the amount of improvement resulting from subject or investigator expectations because both are aware that some subjects will receive no active drug. This may increase the ability of the study to detect true drug effects.

특정 집단에 대해 사망 또는 비가역적 이환을 예방하는 것으로 알려진 유효한 치료가 존재하는 경우, 그 집단은 대개 윤리적으로 위약 대조 임상시험으로 시험할 수 없으며, 이것이 해당되는 특정 질환과 집단은 논란의 여지가 있을 수 있다. 윤리적 우려로 인해 장기 결과가 더 큰 관심 대상인 경우에도 시험이 덜 중증인 시험대상자 쪽으로, 또는 단기 평가변수의 검토 쪽으로 향할 수도 있다. 위약 대조 임상시험이 비윤리적이고 활성 대조 임상시험의 신뢰성이 없는 경우에는 신약을 시험하는 것 자체가 매우 어려울 수 있다. 예를 들어, 급성 심근경색 환자에서 혈전용해제의 위약 대조 임상시험을 수행하는 것은 윤리적인 것으로 간주되지 않을 것이다.

When effective therapy that is known to prevent death or irreversible morbidity exists for a particular population, that population cannot usually be ethically studied in placebo-controlled trials; the particular conditions and populations for which this is true may be controversial. Ethical concerns may also direct studies toward less ill subjects or toward examination of short-term endpoints when long-term outcomes are of greater interest. Where a placebo-controlled trial is unethical and an active control trial would not be credible, it may be very difficult to study new drugs at all. For example, it would not be considered ethical to carry out a placebo-controlled trial of a thrombolytic agent in patients with acute myocardial infarction.

그러나 현재 환경에서는 혈전용해제의 이익 크기를 변화시킬 수 있는 급성 재관류 시술이 등장했기 때문에, 과거 자료에 근거하여 타당한 비열등성 한계를 설정하기 어려울 것이다. 2.1.5항에 기술된 설계가 이러한 경우 중 일부에서 유용할 수 있다.

Yet it would be difficult in the current environment to establish a valid non-inferiority margin based on historical data because of the emergence of acute revascularization procedures that might alter the size of the benefits of the thrombolytics. The designs described in section 2.1.5 may be useful in some of these cases.

치료를 보류하거나 지연해도 위해가 초래되지 않는다는 일반적인 합의가 있더라도, 의사 및/또는 환자는 환자가 위약 치료에 배정될 가능성을 받아들이기를 꺼릴 수 있다. 개선되지 않는다고 느끼는 시험대상자는 효과가 없는 것을 위약을 투여받았기 때문이라고 여겨 치료를 중단할 수 있으며, 이는 시험의 분석을 복잡하게 만든다. 그러나 주의를 기울이면 유효성 부족으로 인한 중단을 때때로 시험 평가변수로 사용할 수 있다. 이는 약물 유효성에 관한 일부 정보를 제공할 수 있지만, 그러한 정보는 배정된 치료를 받고 있는 시험대상자의 임상 상태에 관한 실제 정보보다 덜 정확하다.

Physicians and/or patients may be reluctant to accept the possibility that the patient will be assigned to the placebo treatment, even if there is general agreement that withholding or delaying treatment will not result in harm. Subjects who sense they are not improving may withdraw from treatment because they attribute lack of effect to having been treated with placebo, complicating the analysis of the study. With care, however, withdrawal for lack of effectiveness can sometimes be used as a study endpoint. Although this may provide some information on drug effectiveness, such information is less precise than actual information on clinical status in subjects receiving their assigned treatment.

모든 대조 임상시험, 특히 위약 대조 임상시험은 실제 "현실 세계"의 유효성과 다른 결과를 낳는 인위적인 환경을 나타낸다는 주장이 때때로 제기된다. 윤리적 또는 실무적 우려로 인해 위약 대조 임상시험의 시험 집단이 대표성을 갖지 못하면, 시험 결과의 일반화 가능성에 대한 의문이 제기될 수 있다. 예를 들어, 더 중증인 질환을 가진 환자는 계획서, 시험책임자 또는 환자의 선택에 따라 위약 대조 임상시험에서 제외될 수 있다. 어떤 경우에는 제한된 수의 환자 또는 기관만이 시험에 참여하려 할 수 있다. 이러한 우려가 (이론적으로가 아니라) 실제로 일반화 가능성을 제한하는지는 확립되지 않았다.

It is sometimes argued that any controlled trial, but especially a placebo-controlled trial, represents an artificial environment that gives results different from true "real world" effectiveness. If study populations are unrepresentative in placebo-controlled trials because of ethical or practical concerns, questions about the generalizability of study results can arise. For example, patients with more serious disease may be excluded by protocol, investigator, or patient choice from placebo-controlled trials. In some cases, only a limited number of patients or centers may be willing to participate in studies. Whether these concerns actually (as opposed to theoretically) limit generalizability has not been established.

활성 대조가 없는 위약 대조 임상시험은 비교 유효성에 관한 유용한 정보를 거의 제공하지 못하는데, 이 정보는 많은 상황에서 관심 대상이며 중요하다. 시험 조건이 상당히 달랐을 수 있으므로, 이러한 정보는 시험 간 비교로부터 신뢰성 있게 얻을 수 없다.

Placebo-controlled trials lacking an active control give little useful information about comparative effectiveness, information that is of interest and importance in many circumstances. Such information cannot reliably be obtained from cross-study comparisons, as the conditions of the studies may have been quite different.

무작위 무치료 대조는 일반적 특성과 장단점이 위약 대조 임상시험과 유사하다. 그러나 위약 대조 임상시험과 달리 완전히 눈가림할 수 없으며, 이는 시험대상자 유지, 환자 관리 및 관찰의 모든 측면을 포함하여 임상시험의 모든 측면에 영향을 미칠 수 있다(1.2.2항 참조). 이 설계는 눈가림이 불가능하거나 현실적이지 않다는 점을 제외하면 위약 대조 임상시험을 수행할 상황에 적합하다. 이 설계를 사용할 때에는 적격성 및 평가변수 판정 또는 관리 변경과 같은 중요한 결정을 치료 배정에 대해 눈가림된 관찰자가 내리는 것이 바람직하다. 분석군에 환자를 포함하는 것과 같은 자료 분석 관련 결정도 치료 배정 정보에 접근할 수 없는 사람이 내려야 한다. 자세한 논의는 ICH E9을 참조한다.

The randomized no-treatment control is similar in its general properties and its advantages and disadvantages to the placebo-controlled trial. Unlike the placebo-controlled trial, however, it cannot be fully blinded, and this can affect all aspects of the trial, including subject retention, patient management, and all aspects of observation (see section 1.2.2). This design is appropriate in circumstances where a placebo-controlled trial would be performed, except that blinding is not feasible or practical. When this design is used, it is desirable to have critical decisions, such as eligibility and endpoint determination or changes in management, made by an observer blinded to treatment assignment. Decisions related to data analysis, such as inclusion of patients in analysis sets, should also be made by individuals without access to treatment assignment. See ICH E9 for further discussion.

용량-반응 시험은 위약군의 유무와 관계없이 시험대상자를 둘 이상의 용량군에 무작위배정하는 시험이다. 용량-반응 시험은 용량과 유효성 및 이상 효과 간의 관계를 확립하기 위해 및/또는 유효성을 입증하기 위해 수행한다. 첫 번째 용도는 ICH E4에서 다루며, 유효성 입증을 위한 용도가 이 가이드라인의 주제이다. 유효성의 근거는 용량군 간 또는 용량군과 위약 간 쌍별 비교에서의 유의한 차이, 또는 어느 두 군도 유의하게 다르지 않더라도 용량 증가에 따른 유의한 양의 경향에 대한 근거에 기초할 수 있다. 그러나 후자의 경우 저용량의 유효성을 평가하기 위해 추가 시험이 필요할 수 있다. ICH E9에서 언급한 바와 같이, 일차 유효성 분석의 구체적 접근법은 사전에 규정하여야 한다.

A dose-response study is one in which subjects are randomly assigned to two or more dosage groups, with or without a placebo group. Dose-response studies are carried out to establish the relation between dose and efficacy and adverse effects and/or to demonstrate efficacy. The first use is considered in ICH E4; the use to demonstrate efficacy is the subject of this guidance. Evidence of efficacy could be based on significant differences in pair-wise comparisons between dosage groups or between dosage groups and placebo, or on evidence of a significant positive trend with increasing dose, even if no two groups are significantly different. In the latter case, however, further study may be needed to assess the effectiveness of the low doses. As noted in ICH E9, the particular approach for the primary efficacy analysis should be prespecified.

치료군 간에 투여 요법이 다른 시험은 용량-반응 임상시험과 동일한 고려사항을 상당 부분 제기한다. 유효성 확립을 위해 투여 요법 대조 임상시험을 사용하는 경우는 드물기 때문에, 여기서는 용량-반응 임상시험을 중심으로 논의한다.

Studies in which the treatment groups vary in regimen raise many of the same considerations as dose-response trials. Since the use of regimen-controled trials to establish efficacy is uncommon, the current discussion is focussed on dose-response trials.

용량-반응 시험에 위약(0 용량)군을 포함하면 여러 장점이 있다. 첫째, 모든 용량이 유사한 효과를 나타내어 모든 용량이 똑같이 유효한지 똑같이 무효한지를 평가할 수 없어 해석이 불가능한 시험을 피할 수 있다. 둘째, 용량군이 비교적 작으면 추정값이 그다지 정확하지 않을 수 있지만, 위약군은 약리학적으로 매개되는 치료의 전체 효과를 추정할 수 있게 한다. 셋째, 약물-위약 차이는 일반적으로 용량 간 차이보다 크므로, 위약을 사용하면 표본 크기를 줄일 수 있다. 각 용량군의 크기가 동일할 필요는 없다. 예를 들어, 저용량의 효과에 관해 더 정확한 정보를 얻기 위해, 또는 최적 용량으로 예상되는 용량의 명확한 효과를 보여주는 시험의 검정력을 높이기 위해 더 큰 표본을 사용할 수 있다.

There are several advantages to inclusion of a placebo (zero-dose) group in a dose-response study. First, it avoids studies that are uninterpretable because all doses produce similar effects so that one cannot assess whether all doses are equally effective or equally ineffective. Second, the placebo group permits an estimate of the total pharmacologically mediated effect of treatment, although the estimate may not be very precise if the dosing groups are relatively small. Third, as the drug-placebo difference is generally larger than inter-dose differences, use of placebo may permit smaller sample sizes. The size of various dose groups need not be identical; e.g., larger samples could be used to give more precise information about the effect of smaller doses or be used to increase the power of the study to show a clear effect of what is expected to be the optimal dose.

용량-반응 시험에는 활성 대조 치료의 한 가지 이상의 용량을 포함할 수 있다. 무작위 중단 설계에서도 시험대상자를 여러 용량 수준에 배정할 수 있다.

Dose-response studies can include one or more doses of an active control treatment. Randomized withdrawal designs can also assign subjects to multiple dosage levels.

용량-반응 시험이 눈가림된 경우, 다른 무작위배정 눈가림 설계와 마찬가지로 시험대상자 및 시험책임자 비뚤림을 최소화할 수 있다. 약물이 일부 환자 또는 시험책임자에게 눈가림을 깨뜨릴 수 있는 약리 효과를 가진 경우, 위약 대조 임상시험보다 용량-반응 시험에서 눈가림을 유지하기가 더 쉬울 수 있다. 치료를 가리려면 여러 개의 더미(dummy) 또는 외관이 같은 여러 다른 용량의 제조가 필요할 수 있다.

If the dose-response study is blinded, it shares with other randomized and blinded designs an ability to minimize subject and investigator bias. When a drug has pharmacologic effects that could break the blind for some patients or investigators, it may be easier to preserve blinding in a dose-response study than in a placebo-controlled trial. Masking treatments may necessitate multiple dummies or preparation of several different doses that look alike.

용량-반응 시험과 관련된 윤리적·실무적 우려는 위약 대조 임상시험에 영향을 미치는 우려와 유사하다. 사망 또는 비가역적 이환을 예방하는 데 유효한 것으로 알려진 치료가 있는 경우, 의도적으로 효과 미달의 대조 치료에 무작위배정하는 것은 위약에 무작위배정하는 것과 마찬가지로 윤리적으로 허용되지 않는다. 치료 대상이 덜 중대한 질환이거나 치료의 독성이 그 이익에 비해 상당한 경우에는, 더 낮고 잠재적으로 덜 유효하며 덜 독성인 용량 또는 위약을 사용하는 용량-반응 시험이 환자와 시험책임자에게 받아들여질 수 있다.

The ethical and practical concerns related to a dose-response study are similar to those affecting placebo-controlled trials. Where there is therapy known to be effective in preventing death or irreversible morbidity, it is no more ethically acceptable to randomize deliberately to subeffective control therapy than it is to randomize to placebo. Where therapy is directed at less serious conditions or where the toxicity of the therapy is substantial relative to its benefits, dose-response studies that use lower, potentially less effective and less toxic doses or placebo may be acceptable to patients and investigators.

일반적으로 눈가림 용량-반응 시험은 위약 대조 임상시험이 유용할 상황에서 유효성과 안전성을 판정하는 데 유용하며, 유사한 신뢰성을 가진다(2.1.4항 참조).

In general, a blinded dose-response study is useful for the determination of efficacy and safety in situations where a placebo-controlled trial would be useful and has similar credibility (see section 2.1.4).

일반적으로 윤리적·실무적 또는 추론적 문제를 완화하기 위해 위약 대조 시험에 적용하는 변형은 용량-반응 시험에도 적용할 수 있다(2.1.5항 참조).

In general, the sorts of modification made to placebo-controlled studies to mitigate ethical, practical, or inferential problems are also applicable to dose-response studies (see section 2.1.5).

완전히 유효한 고용량을 위약과 비교하는 것이 유효성을 보여주는 데 최대로 효율적일 수 있지만, 이 설계는 허용할 수 없는 독성을 초래할 수 있고 용량-반응 정보를 제공하지 않는다. 용량-반응이 단조적인 경우, 용량-반응 임상시험은 유효성을 보여주는 데 상당히 효율적이며 용량-반응 정보도 제공한다. 최적 유효 용량을 알지 못하는 경우, 최적에 미치지 못하거나 허용할 수 없는 이상 효과를 보이는 것으로 판명될 수 있는 단일 용량을 선택하기보다는 일정 범위의 용량을 시험하는 것이 더 신중할 수 있다.

Although a comparison of a large, fully effective dose to placebo may be maximally efficient for showing efficacy, this design may produce unacceptable toxicity and gives no dose-response information. When the dose-response is monotonic, the dose-response trial is reasonably efficient in showing efficacy and also yields dose-response information. If the optimally effective dose is not known, it may be more prudent to study a range of doses than to choose a single dose that may prove to be suboptimal or to have unacceptable adverse effects.

일부 경우, 특히 용량 관련 유효성과 용량 관련 중요한 독성이 있을 가능성이 높은 경우에는, 환자와 시험책임자가 더 큰 안전성을 대가로 더 낮은 유효성을 받아들일 이유가 있으므로, 위약 대조 임상시험을 수행할 수 없는 경우에도 용량-반응 시험이 윤리적 또는 실무적으로 수행할 수 있는 차이 입증 임상시험이 될 수 있다.

In some cases, notably those in which there is likely to be dose-related efficacy and dose-related important toxicity, the dose-response study may represent a difference-showing trial that can be ethically or practically conducted, even where a placebo-controlled trial could not be, because there is reason for patients and investigators to accept lesser effectiveness in return for greater safety.

인식하여야 할 잠재적 문제는, 유의한 쌍별 차이 없이 양의 용량-반응 경향(즉, 용량과 유효성 결과 간의 유의한 상관관계)이 유효성을 확립할 수는 있지만(2.3.1항 참조), (최고 용량 외에) 어느 용량이 실제로 유효한지에 대해 불확실성을 남길 수 있다는 점이다. 물론 단일 용량 시험도 시험한 용량보다 낮은 용량에 대해 유사한 문제를 가지며, 그러한 용량에 관해서는 아무런 정보도 제공하지 않는다.

A potential problem that should be recognized is that a positive dose-response trend (i.e., a significant correlation between the dose and the efficacy outcome), without significant pair-wise differences, can establish efficacy (see section 2.3.1), but may leave uncertainty as to which doses (other than the largest) are actually effective. Of course, a single-dose study poses a similar problem with respect to doses below the one studied, giving no information at all about such doses.

또한 용량-반응 시험에서 용량 간 차이가 나타나지 않는 경우가 드물지 않으며, 위약군이 없으면 이는 대개 정보가 없는 결과라는 점도 인식하여야 한다.

It should also be appreciated that it is not uncommon to show no difference between doses in a dose-response study; if there is no placebo group this is usually an uninformative outcome.

치료 범위를 전혀 알지 못하는 경우, 많은 환자가 치료 용량 미만 또는 치료 용량 초과 용량에 배정될 수 있으므로 설계가 비효율적일 수 있다.

If the therapeutic range is not known at all, the design may be inefficient, as many patients may be assigned to sub-therapeutic or supratherapeutic doses.

용량-반응 설계는 약물 효과의 존재를 보여주는 데 위약 대조 용량 적정 설계보다 덜 효율적일 수 있으나, 대부분의 경우 더 나은 용량-반응 정보를 제공한다(ICH E4 참조).

Dose-response designs may be less efficient than placebo-controlled titration designs for showing the presence of a drug effect; they do, however, in most cases provide better dose-response information (see ICH E4).

활성 대조(양성 대조) 임상시험은 시험약을 유효성이 알려진 활성 약물과 비교하는 임상시험이다. 이러한 임상시험은 무작위배정하며 대개 이중 눈가림이다. 가장 중요한 설계 문제는 임상시험이 두 치료 간의 차이를 보이려는 것인지, 아니면 비열등성 또는 동등성을 보이려는 것인지이다. 표준 약제에 대한 시험약의 비열등성을 보이는 임상시험으로 유효성을 입증하려는 의뢰자는 1.5항에서 논의한 바와 같이 임상시험의 분석 감도 문제를 다루어야 한다. 비열등성 또는 동등성 임상시험에서 활성 대조 치료는 사용 용량과 시험 조건에서 유효성이 확립되어 있어야 한다(ICH E9: 임상시험의 통계적 원칙 참조). 일반적으로 이는 해당 시험이 제출될 지역에서 동일한 적응증에 대해 시험 용량으로 인정되는 약물이어야 함을 의미한다.

An active control (positive control) trial is one in which an investigational drug is compared with a known active drug. Such trials are randomized and usually double-blind. The most crucial design question is whether the trial is intended to show a difference between the two treatments or to show non-inferiority or equivalence. A sponsor intending to demonstrate effectiveness by means of a trial showing non-inferiority of the test drug to a standard agent needs to address the issue of the assay sensitivity of the trial, as discussed in section 1.5. In a non-inferiority or equivalence trial, the active control treatment needs to be of established efficacy at the dose used and under the conditions of the study (see ICH E9: Statistical Principles for Clinical Trials). In general, this means it should be a drug acceptable in the region to which the studies will be submitted for the same indication at the dose being studied.

반면, 시험약이 우월한 것으로 나타난 우월성 시험은 활성 대조의 용량이 너무 낮거나 활성 대조의 이익이 불확실하더라도(다만 위해할 수 있는 경우는 제외) 유효성의 근거로 쉽게 해석할 수 있다. 그러나 이러한 결과, 즉 임상시험에서 시험 약제가 대조에 대해 우월하다는 결과는 활성 대조가 적절한 환자에게 적절한 용량과 일정으로 사용된 경우에만 대조 치료에 대한 시험 치료의 진정한 우월성으로 해석할 수 있다(1.4.3항 참조). 대조 치료를 적절하게 사용하지 않으면, 시험약의 우월성이 입증되지 않은 경우 시험의 분석 감도가 보장되지 않으므로 그 시험을 비열등성 시험으로도 사용할 수 없게 된다(1.5.2항 참조).

A superiority study favoring the test drug, on the other hand, is readily interpretable as evidence of efficacy, even if the dose of active control is too low or the active control is of uncertain benefit (but not if it could be harmful). Such a result, however -- superiority in the trial of the test agent to the control -- is interpretable as true superiority of the test treatment to the control treatment only when the active control is used in appropriate patients at an appropriate dose and schedule (see section 1.4.3). Lack of appropriate use of the control treatment would also make the study unusable as a non-inferiority study, if superiority of the test drug is not shown, because assay sensitivity of the study would not be ensured (see section 1.5.2).

무작위배정 눈가림 활성 대조 임상시험은 일반적으로 시험대상자 및 시험책임자 비뚤림을 최소화하지만, 주의가 필요하다. 비열등성 임상시험에서 시험책임자와 시험대상자는 어느 약물인지는 모르지만 모든 시험대상자가 활성 약물을 투여받고 있다는 것을 안다. 이는 부분적으로 주관적인 평가(예: 항우울제 시험)에서 경계선 사례를 성공으로 분류하는 경향으로 이어질 수 있으며, 이는 관찰된 치료 차이를 줄이고 비열등성 결과가 유효성의 근거가 되지 못할 가능성을 높일 수 있다.

A randomized and blinded active control trial generally minimizes subject and investigator bias, but a note of caution is warranted. In a non-inferiority trial, investigators and subjects know that all subjects are getting active drug, although they do not know which one. This could lead to a tendency toward categorizing borderline cases as successes in partially subjective evaluations, e.g., in an antidepressant study, which could decrease observed treatment differences and increase the likelihood that a finding of non-inferiority would not represent evidence of effectiveness.

활성 대조 임상시험은 모든 시험대상자가 활성 치료를 받으므로 일반적으로 위약 대조 임상시험보다 윤리적·실무적 문제가 적은 것으로 간주된다. 그러나 새로운 치료를 받는 시험대상자는 (위약 대조군과 마찬가지로) 표준치료를 받고 있지 않으며, 무효하거나 위해한 약물을 투여받고 있을 수 있다는 점을 인식하여야 한다. 이는 활성 대조 치료가 생존을 개선하거나 비가역적 이환의 발생을 감소시키는 것으로 알려진 경우, 즉 위약 또는 무치료 대조가 허용되지 않는 상황에서 중요한 문제이다. 따라서 시험 치료에 대한 타당한 근거가 있어야 한다. 신약이 적어도 표준치료만큼 좋을 것이라고 기대할 강력한 이유가 없다면, 상황이 그러한 설계를 허용하는 경우 추가 투여 시험(2.1.5.2.1항 참조)이 더 적절할 수 있다.

Active control trials are generally considered to pose fewer ethical and practical problems than placebo-controlled trials because all subjects receive active treatment. It should be appreciated, however, that subjects receiving a new treatment are not receiving standard therapy (just as a placebo control group is not) and may be receiving an ineffective or harmful drug. This is an important matter if the active control therapy is known to improve survival or decrease the occurrence of irreversible morbidity, i.e., conditions in which a placebo or no treatment control would be unacceptable. There should therefore be a sound rationale for the test treatment. If there is no strong reason to expect the new drug to be at least as good as the standard, an add-on study (see section 2.1.5.2.1) may be more appropriate, if the conditions allow such a design.

새로운 치료가 활성 대조보다 우위를 보이면, 활성 대조가 실제로 위해하지 않다는 가정하에 그 시험은 다른 우월성 임상시험과 마찬가지로 유효성을 보여주는 것으로 쉽게 해석된다. 활성 대조 임상시험을 비열등성 입증으로 유효성을 보이는 데 사용하는 경우에는 분석 감도라는 특별한 고려사항이 있으며, 이는 앞의 1.5항에서 다루었다. 분석 감도가 확립되면 활성 대조 임상시험을 비교 유효성 평가에도 사용할 수 있다.

When a new treatment shows an advantage over an active control, the study is readily interpreted as showing efficacy, just as any other superiority trial is, assuming that the active control is not actually harmful. When an active control trial is used to show efficacy by demonstrating non-inferiority, there is the special consideration of assay sensitivity, which is considered above in section 1.5. The active control trial can also be used to assess comparative efficacy if assay sensitivity is established.

앞에서 논의한 바와 같이(2.1.5항), 활성 대조 임상시험에는 위약군, 시험약의 여러 용량군 및/또는 활성 대조의 다른 용량군을 포함할 수 있다. 시험약과 활성 대조 모두 여러 용량을 두는 비교 용량-반응 시험은 진통제 임상시험에서 전형적이다. 활성 대조 임상시험의 용량은 고정하거나 적정할 수 있으며, 교차 설계와 평행 설계 모두 사용할 수 있다. 비열등성 임상시험의 분석 감도는 때때로 마지막의 무작위 위약 대조 중단 단계(2.1.5.2.4항 참조) 또는 초기의 짧은 위약 비교 기간(2.1.5.2.3항 참조)으로 뒷받침할 수 있다. 선택된 집단(다른 치료 또는 활성 대조에 대한 무반응자)에서의 활성 대조 우월성 시험은 매우 유용할 수 있고 일반적으로 해석하기 쉽지만, 그 결과를 일반화하지 못할 수 있다.

As discussed earlier (section 2.1.5), active control trials can include a placebo group, multiple-dose groups of the test drug, and/or other dose groups of the active control. Comparative dose-response studies, in which there are several doses of both test and active control, are typical in analgesic trials. The doses in active control trials can be fixed or titrated, and both cross-over and parallel designs can be used. The assay sensitivity of a non-inferiority trial can sometimes be supported by a randomized placebo-controlled withdrawal phase at the end (see section 2.1.5.2.4) or by an initial short period of comparison to placebo (see section 2.1.5.2.3). Active control superiority studies in selected populations (nonresponders to other therapy or to the active control) can be very useful and are generally easy to interpret, although the results may not be generalizable.

활성 대조 설계는 비열등성, 동등성 또는 우월성 중 무엇을 보이려는 것이든, 중요한 건강상 이익이 입증된 약물을 사용하지 않는 데서 생기는 윤리적 우려를 줄인다. 또한 유효성이 입증된 치료를 사용하지 않는 데 대한 환자와 의사의 우려도 해소한다. 시험대상자 모집과 임상시험심사위원회(IRB/IEC) 승인이 쉬워질 수 있으며, 더 큰 표본을 시험할 수 있을 수 있다. 유효성 부족으로 인한 중도 탈락이 더 적을 수 있다.

The active control design, whether intended to show non-inferiority or equivalence or superiority, reduces ethical concerns that arise from failure to use drugs with documented important health benefits. It also addresses patient and physician concerns about failure to use documented effective therapy. Recruitment and IRB/IEC approval may be facilitated, and it may be possible to study larger samples. There may be fewer withdrawals due to lack of effectiveness.

활성 치료에 대한 우월성이 입증된 경우, 활성 대조 시험은 유효성의 근거로 쉽게 해석할 수 있다. 필요한 더 큰 표본 크기는 활성 대조 임상시험에서 때때로 더 달성 가능하고 수용 가능하며, 더 많은 안전성 정보를 제공할 수 있다. 활성 대조 임상시험은 적절히 설계되면 상대적 유효성에 관한 정보도 제공할 수 있다.

Where superiority to an active treatment is shown, active control studies are readily interpretable regarding evidence of efficacy. The larger sample sizes needed are sometimes more achievable and acceptable in active control trials and can provide more safety information. Active control trials also can, if properly designed, provide information about relative efficacy.

분석 감도 문제와 비열등성 또는 동등성 임상시험에서 임상시험이 유효성 결론을 뒷받침할 수 있는 능력에 대한 논의는 1.5항을 참조한다. 분석 감도가 뒷받침되고 시험이 유효성 검출에 적합한 경우에도, 효과 크기를 직접 평가할 수 없으며 안전성 결과를 정량화하기도 더 어렵다.

See section 1.5 for discussion of the problem of assay sensitivity and the ability of the trial to support an efficacy conclusion in non-inferiority or equivalence trials. Even when assay sensitivity is supported and the study is suitable for detecting efficacy, there is no direct assessment of effect size, and there is also greater difficulty in quantitating safety outcomes.

일반적으로 배제할 비열등성 한계는, 그 한계가 활성 대조가 신뢰성 있게 가질 것으로 기대되는 최소 효과 크기보다 크지 않다는 것을 합리적으로 확신하기 위해 보수적으로 선택한다. 또한 대개 대조약 효과의 일정한 합리적 비율(1.5.1항 참조)을 초과하는 손실을 배제하려는 의도가 있으므로, 이보다 더 작은 비열등성 한계를 사용하는 경우가 많다. 따라서 한계의 선택이 보수적이므로 표본 크기가 매우 커질 수 있다. 활성 대조 우월성 임상시험에서는 두 약물 간의 기대 차이가 항상 시험약과 위약 간의 기대 차이보다 작으므로, 역시 표본 크기가 커진다.

Generally, the non-inferiority margin to be excluded is chosen conservatively in order to be reasonably sure that the margin is not greater than the smallest effect size that the active control would reliably be expected to have. In addition, because there will usually be an intent to rule out loss of more than some reasonable fraction (see section 1.5.1) of the control drug effect, a still smaller non-inferiority margin is often used. Because the choice of the margin will therefore be conservative, sample sizes may be very large. In an active control superiority trial, the expected difference between two drugs is always smaller than the expected difference between test drug and placebo, again leading to large sample sizes.

외부 대조 시험이란 대조군이 시험약을 투여받는 군과 같은 무작위배정 시험에 속하지 않는 환자로 구성된 시험, 즉 동시에 무작위배정된 대조군이 없는 시험을 말한다. 따라서 대조군은 치료군과 정확히 같은 모집단에서 나온 것이 아니다. 대조군은 보통 이전 시점에 관찰된, 문서화가 잘 된 환자 집단(과거 대조)이지만, 같은 시기에 다른 기관에서 관찰된 집단이거나 심지어 같은 기관이지만 시험 밖에 있는 집단일 수도 있다. 외부 대조 시험은 우월성 시험(예: 치료받지 않은 군과의 비교)일 수도 있고 비열등성 시험일 수도 있다. 때로는 더 큰 외부 경험에 속한 환자 중 일부를 치료군과 비슷하게 만드는 특정 특성을 근거로 대조군으로 선정하며, 특정 대조 환자와 치료 환자를 짝짓기(matching)하려는 시도까지 할 수도 있다.

An externally controlled trial is one in which the control group consists of patients who are not part of the same randomized study as the group receiving the investigational agent; i.e., there is no concurrently randomized control group. The control group is thus not derived from exactly the same population as the treated population. Usually, the control group is a well-documented population of patients observed at an earlier time (historical control), but it could be a group at another institution observed contemporaneously, or even a group at the same institution but outside the study. An external control study could be a superiority study (e.g., comparison with an untreated group) or a non-inferiority study. Sometimes certain patients from a larger external experience are selected as a control group on the basis of particular characteristics that make them similar to the treatment group; there may even be an attempt to match particular control and treated patients.

이른바 기저치 대조 시험에서는 시간 경과에 따른 환자 상태를 그 환자의 기저 상태와 비교한다. 이러한 시험은 때로 "환자 자신을 대조로" 사용하는 것으로 여겨지지만, 실제로는 내부 대조가 없다. 오히려 기저치로부터의 변화를 시험약 투여가 없었다면 환자에게 일어났을 일에 대한 추정과 비교한다. 기저치 대조 시험과, 더 복잡한 순차적 투여-중단-투여(약물, 위약, 약물) 설계를 사용하되 동시에 무작위배정된 대조군은 포함하지 않는 시험은 모두 이 유형에 속한다. 앞서 언급하였듯이, 이러한 시험에서 관찰된 기저치로부터의 변화 또는 시험 기간 간 변화는 언제나, 적어도 암묵적으로는, 중재가 없었다면 일어났을 일에 대한 어떤 추정과 비교된다. 이러한 추정은 일반적으로 특정 대조 모집단을 참조하지 않고 일반적 지식을 근거로 이루어진다.

In so-called baseline-controlled studies, the patient's state over time is compared with their baseline state. Although these studies are sometimes thought to use "the patient as his own control", they do not in fact have an internal control. Rather, changes from baseline are compared with an estimate of what would have happened to the patients in the absence of treatment with the test drug. Both baseline-controlled trials and trials that use a more complicated sequential on-off-on (drug, placebo, drug) design, but that do not include a concurrently randomized control group, are of this type. As noted, in these trials the observed changes from baseline or between study periods are always compared, at least implicitly, to some estimate of what would have happened without the intervention. Such estimates are generally made on the basis of general knowledge, without reference to a specific control population.

효과가 극적이고, 치료 직후 빠르게 나타나며, 자연적으로 일어났을 가능성이 낮은 경우(예: 전신마취, 심율동전환, 측정 가능한 종양 축소)처럼 일부 경우에는 이것이 명백히 타당하지만, 대부분의 경우에는 그렇게 분명하지 않으므로 특정한 과거 경험을 찾아야 한다. 이러한 시험의 설계자와 분석자는 이 유형의 시험이 갖는 한계를 알고 있어야 하며, 그 사용을 정당화할 준비가 되어 있어야 한다.

Although in some cases this is plainly reasonable, e.g., when the effect is dramatic, occurs rapidly following treatment, and is unlikely to have occurred spontaneously (e.g., general anesthesia, cardioversion, measurable tumor shrinkage), in most cases it is not so obvious and a specific historical experience should be sought. Designers and analysts of such trials need to be aware of the limitations of this type of study and should be prepared to justify its use.

비뚤림을 통제할 수 없다는 점은 외부 대조 시험의 주요하고 널리 인정된 한계이며, 많은 경우 이 설계를 부적합하게 만들기에 충분하다. 치료군과 대조군의 비교 가능성을 확립하여 대조군의 주된 목적(1.2항 참조)을 달성하는 것은 언제나 어렵고, 많은 경우 불가능하다. 두 군은 시험 치료의 사용 외에도 결과에 영향을 줄 수 있는 광범위한 요인, 즉 인구학적 특성, 진단 기준, 질병의 병기 또는 중증도, 병용 치료, 관찰 조건(결과 평가 방법, 시험책임자의 기대 등)에서 서로 다를 수 있다. 이러한 차이에는 측정되지 않은, 중요하지만 인식되지 않은 예후 인자가 포함될 수 있다. 외부 대조를 사용할 때는 비뚤림을 최소화하기 위한 눈가림과 무작위배정을 이용할 수 없다.

Inability to control bias is the major and well-recognized limitation of externally controlled trials and is sufficient in many cases to make the design unsuitable. It is always difficult, and in many cases impossible, to establish comparability of the treatment and control groups and thus to fulfill the major purpose of a control group (see section 1.2). The groups can be dissimilar with respect to a wide range of factors, other than use of the study treatment, that could affect outcome, including demographic characteristics, diagnostic criteria, stage or severity of disease, concomitant treatments, and observational conditions (such as methods of assessing outcome, investigator expectations). Such dissimilarities can include important but unrecognized prognostic factors that have not been measured. Blinding and randomization are not available to minimize bias when external controls are used.

치료받지 않은 과거 대조군은 무작위배정 시험에서 겉보기에 비슷하게 선정된 대조군보다 결과가 나쁜 경향이 있다는 점이 잘 문서화되어 있으며, 이는 선택 비뚤림을 반영하는 것일 수 있다. 무작위배정 시험의 대조군은 시험에 들어오기 위해 일정한 기준을 충족하여야 하는데, 이 기준은 일반적으로 외부 대조군에서 전형적인 것보다 더 엄격하며 덜 아픈 모집단을 가려낸다. 외부 대조군은 흔히 후향적으로 정해지므로 그 선정에 비뚤림이 생길 가능성이 있다. 비뚤림을 통제할 수 없다는 인정된 한계의 결과로, 외부 대조 시험 결과의 잠재적 설득력은 동시 대조 시험에서 필요하다고 여겨지는 것보다 훨씬 더 극단적인 통계적 유의성 수준과 훨씬 더 큰 치료 간 추정 차이를 얻는 데 달려 있다.

It is well documented that untreated historical-control groups tend to have worse outcomes than an apparently similarly chosen control group in a randomized study, possibly reflecting a selection bias. Control groups in a randomized study need to meet certain criteria to be entered into the study, criteria that are generally more stringent and identify a less sick population than is typical of external control groups. An external control group is often identified retrospectively, leading to potential bias in its selection. A consequence of the recognized inability to control bias is that the potential persuasiveness of findings from externally controlled trials depends on obtaining much more extreme levels of statistical significance and much larger estimated differences between treatments than would be considered necessary in concurrently controlled trials.

비뚤림을 통제할 수 없으므로 외부 대조 설계의 사용은 치료 효과가 극적이고 질병의 통상적 경과를 매우 잘 예측할 수 있는 상황으로 제한된다. 또한 외부 대조의 사용은 평가변수가 객관적이고, 기저 변수와 치료 변수가 평가변수에 미치는 영향이 잘 규명된 경우로 제한하여야 한다.

The inability to control bias restricts use of the external control design to situations in which the effect of treatment is dramatic and the usual course of the disease highly predictable. In addition, use of external controls should be limited to cases in which the endpoints are objective and the impact of baseline and treatment variables on the endpoint is well characterized.

앞서 언급하였듯이, 무작위배정과 눈가림이 없고 그에 따라 시험군과 대조군의 비교 가능성을 보증할 수 없다는 문제 때문에, 이 설계에는 상당한 비뚤림의 가능성이 내재하며 이를 정량화할 수 없다. 그럼에도 외부 대조 시험의 설계와 수행에 대한 몇 가지 접근법은 시험을 더 설득력 있게 하고 잠재적으로 비뚤림을 줄일 수 있다. 대조군은 상세한 정보, 즉 해당되는 경우 인구학적 특성, 기저 상태, 병용 요법, 시험 중 경과에 관한 개별 환자 자료를 포함한 정보가 있는 집단으로 선정하여야 한다. 대조 환자는 시험에서 시험약을 투여받을 것으로 예상되는 모집단과 가능한 한 비슷하여야 하며, 시험 치료를 제외하고는 비슷한 환경에서 비슷한 방식으로 치료받았어야 한다. 시험 관찰은 대조 환자에게 사용된 것과 비슷한 시점과 방법론을 사용하여야 한다.

As noted, the lack of randomization and blinding, and the resultant problems with lack of assurance of comparability of test group and control group, make the possibility of substantial bias inherent in this design and impossible to quantitate. Nonetheless, some approaches to design and conduct of externally controlled trials could lead them to be more persuasive and potentially less biased. A control group should be chosen for which there is detailed information, including, where pertinent, individual patient data regarding demographics, baseline status, concomitant therapy, and course on study. The control patients should be as similar as possible to the population expected to receive the test drug in the study and should have been treated in a similar setting and in a similar manner, except with respect to the study therapy. Study observations should use timing and methodology similar to those used in the control patients.

선택 비뚤림을 줄이기 위해 대조군 선정은 비교 분석을 수행하기 전에 이루어져야 하나, 이러한 대조군의 결과가 이미 발표되었을 수 있으므로 이것이 항상 가능하지는 않다. 선정 기준에 대한 짝짓기 또는 모집단 차이를 고려하기 위한 보정은 대조군 선정과 시험 수행 전에 명시하여야 한다. 분명한 단일 최적 외부 대조가 없는 경우, 분석 계획에서 각 대조를 추론에 어떻게 사용할지 보수적으로 명시한다면(예: 유효성을 결론짓기 위해서는 시험군이 가장 유리한 대조보다 상당히 우월하여야 한다) 여러 외부 대조를 연구하는 것이 바람직할 수 있다. 경우에 따라 독립적인 검토자 집단이 공통 기준에 따라 눈가림 방식으로 대조군과 시험군의 평가변수를 재평가하게 하는 것이 유용할 수 있다.

To reduce selection bias, selection of the control group should be made before performing comparative analyses; this may not always be feasible, as outcomes from these control groups may have been published. Any matching on selection criteria or adjustments made to account for population differences should be specified prior to selection of the control and performance of the study. Where no obvious single optimal external control exists, it may be advisable to study multiple external controls, providing that the analytic plan specifies conservatively how each will be used in drawing inferences (e.g., study group should be substantially superior to the most favorable control to conclude efficacy). In some cases, it may be useful to have an independent set of reviewers reassess endpoints in the control group and in the test group in a blinded manner according to common criteria.

만족스러운 치료법이 없는 중대한 질병을 치료하려는 약물인 경우, 특히 새로운 약물이 이론적 고려, 동물 자료 또는 초기 인체 경험에 근거하여 유망한 것으로 보이는 경우, 새로운 치료를 받지 않을 환자로 구성된 동시 대조군과의 비교 시험 수행을 꺼리는 것은 이해할 만하다. 동시에, 치료의 유효성을 신뢰성 있게 보여 줄 현실적 가능성이 없는 시험을 수행하는 것은 책임 있거나 윤리적인 일이 아니다. 많은 유망한 치료법이 대조 시험에서 시험되었을 때 기대보다 덜 극적인 효과를 보이거나 전혀 유효성을 보이지 않았다는 점을 인식하여야 한다. 이러한 상황에서 시험책임자는 매우 어려운 판단에 직면할 수 있다.

When a drug is intended to treat a serious illness for which there is no satisfactory treatment, especially if the new drug is seen as promising on the basis of theoretical considerations, animal data, or early human experience, there may be understandable reluctance to perform a comparative study with a concurrent control group of patients who would not receive the new treatment. At the same time, it is not responsible or ethical to carry out studies that have no realistic chance of credibly showing the efficacy of the treatment. It should be appreciated that many promising therapies have had less dramatic effects than expected or have shown no efficacy at all when tested in controlled trials. Investigators may, in these situations, be faced with very difficult judgments.

예외적인 경우, 설득력 있게 극적인 효과를 기대하며 외부 대조 시험을 시작하고, 그러한 효과가 나타나지 않으면 즉시 무작위배정 시험으로 전환하고 싶은 유혹이 있을 수 있다.

It may be tempting in exceptional cases to initiate an externally controlled trial, hoping for a convincingly dramatic effect, with a prompt switch to randomized trials if this does not materialize.

이와 달리, 그리고 일반적으로 더 바람직하게는, 만족스러운 치료법이 없지만 질병 경과를 신뢰성 있게 예측할 수 없는 중대한 질병을 다룰 때에는 가장 초기 시험부터 무작위배정하여야 한다. 이는 치료가 효과적이라는 인상이 생기기 전에 시험을 수행하는 경우 대개 가능하다. 독립적인 자료모니터링위원회가 시험을 모니터링하여 극적인 유익성을 조기에 검출할 수 있다. 동시 대조 시험은 극단적인 효과를 매우 빠르게 검출할 수 있으며, 또한 외부 대조 시험으로는 신뢰성 있게 입증되지 않을, 크지는 않지만 여전히 가치 있는 효과도 검출할 수 있다.

Alternatively, and generally preferably, in dealing with serious illnesses for which there is no satisfactory treatment, but where the course of the disease cannot be reliably predicted, even the earliest studies should be randomized. This is usually possible when studies are carried out before there is an impression that the therapy is effective. Studies can be monitored by independent data monitoring committees so that dramatic benefit can be detected early. The concurrently controlled trial can detect extreme effects very rapidly and, in addition, can detect modest, but still valuable, effects that would not be credibly demonstrated by an externally controlled trial.

외부 대조 시험은 일반적으로 시험 치료가 이용 가능한 모든 대안보다 우월하다는 사전 믿음이 매우 강해 다른 설계를 받아들일 수 없어 보이고, 치료 대상 질병 또는 상태의 경과가 잘 문서화되어 있으며 매우 예측 가능한 경우에만 고려하여야 한다. 이러한 경우에도 다른 무작위배정 동시 대조 설계(2.1.5항 참조)를 사용할 수 있는 경우가 많다.

An externally controlled trial should generally be considered only when prior belief in the superiority of the test therapy to all available alternatives is so strong that alternative designs appear unacceptable and the disease or condition to be treated has a well-documented, highly predictable course. It is often possible, even in these cases, to use alternative, randomized, concurrently controlled designs (see section 2.1.5).

외부 대조 시험은 시험 평가변수가 객관적이고, 치료 시 결과가 외부 대조의 결과와 현저히 다르고 치료-대조 비교에서 높은 수준의 통계적 유의성을 얻었으며, 질병 결과에 영향을 미치는 공변량이 잘 규명되어 있고, 대조가 알려진 모든 관련 기저 변수, 치료 변수(시험약 제외), 관찰 변수에서 시험군과 매우 비슷할 때 설득력을 가질 가능성이 가장 크다. 그러나 이러한 경우에도 그러한 시험에서 잘못된 결론이 도출된 사례가 문서화되어 있다.

Externally controlled trials are most likely to be persuasive when the study endpoint is objective, when the outcome on treatment is markedly different from that of the external control and a high level of statistical significance for the treatment-control comparison is attained, when the covariates influencing outcome of the disease are well characterized, and when the control closely resembles the study group in all known relevant baseline, treatment (other than study drug), and observational variables. Even in such cases, however, there are documented examples of erroneous conclusions arising from such trials.

외부 대조 시험을 고려할 때 설계와 수행에 적절한 주의를 기울이면 비뚤림을 줄이는 데 도움이 될 수 있다(2.5.2항 참조).

When an external control trial is considered, appropriate attention to design and conduct may help reduce bias (see section 2.5.2).

외부 대조 설계는 앞서 설명한 바와 같이(2.1.5.2.4항 참조) 흔히 조기 탈출 조항을 둔 무작위배정 위약 대조 투약중단 단계를 사용하여 무작위배정과 눈가림 요소를 포함할 수 있다. 이렇게 하면 반응하는 것으로 보이는 시험대상자를 가려내어 치료를 유지하는 초기 치료 기간의 결과가, 엄격하고 대체로 가정과 비뚤림이 없는 시험에 의해 "검증"된다.

The external control design can incorporate elements of randomization and blinding through use of a randomized, placebo controlled withdrawal phase, often with early escape provisions, as described earlier (see section 2.1.5.2.4). The results of the initial period of treatment, in which subjects who appear to respond are identified and maintained on therapy, are thus "validated" by a rigorous, largely assumption- and bias-free study.

외부 대조 시험의 주된 장점은 모든 환자가 유망한 약물을 투여받을 수 있어 환자와 의사에게 시험이 더 매력적이라는 점이다.

The main advantage of an externally controlled trial is that all patients can receive a promising drug, making the study more attractive to patients and physicians.

이 설계는 모든 환자가 시험약에 노출되므로 일부 잠재적 효율성이 있으며, 이는 희귀질환에서 특히 중요하다. 그러나 외부 대조 시험에서 단일 치료군을 사용하더라도 외부 대조군 결과의 추정은 항상 보수적으로 이루어져야 하며, 이로 인해 위약 대조 시험에서 필요한 것보다 표본 크기가 커질 수 있다. 치료군과 대조군 사이에는 확인된 차이와 확인되지 않았거나 측정할 수 없는 차이가 모두 있을 가능성이 크고 그 차이가 흔히 치료에 유리하게 작용하므로, 각별한 주의(예: 더 엄격한 유의수준 적용)가 요구된다.

The design has some potential efficiencies because all patients are exposed to test drug, of particular importance in rare diseases. However, despite the use of a single treatment group in an externally controlled trial, the estimate of the external control group outcome always should be made conservatively, possibly leading to a larger sample size than would be needed in a placebo-controlled trial. Great caution (e.g., applying a more stringent significance level) is called for because there are likely to be both identified and unidentified or unmeasurable differences between the treatment and control groups, often favoring treatment.

외부 대조 시험은 눈가림할 수 없으며 환자, 관찰자, 분석자 비뚤림의 영향을 받는데, 이것이 주요 단점이다. 이러한 문제를 어느 정도 완화할 수는 있지만, 치료 배정이 무작위가 아니고 치료 시작 시점의 대조군과 치료군의 비교 가능성 및 시험 중 환자 치료의 비교 가능성을 보장하거나 잘 평가할 수 없으므로, 2.5.2항에서 제시한 조치로도 이러한 문제를 완전히 해결할 수는 없다. 외부 대조 시험이 시험 치료의 유효성을 과대평가하는 경향이 있다는 점은 잘 문서화되어 있다. 이러한 시험에서 수행한 통계적 유의성 검정은 무작위배정 시험에서보다 신뢰성이 낮다는 점을 인식하여야 한다.

The externally controlled study cannot be blinded and is subject to patient, observer, and analyst bias; these are major disadvantages. It is possible to mitigate these problems to a degree, but even the steps suggested in section 2.5.2 cannot resolve such problems fully, as treatment assignment is not randomized and comparability of control and treatment groups at the start of treatment, and comparability of treatment of patients during the trial, cannot be ensured or well assessed. It is well documented that externally controlled trials tend to overestimate efficacy of test therapies. It should be recognized that tests of statistical significance carried out in such studies are less reliable than in randomized trials.

표 1은 특정 유형의 대조군이 갖는 유용성을 설명하고, 그림 1은 여러 유형의 대조군 중에서 선택하기 위한 의사결정도를 제시한다. 표와 그림은 유효성을 입증하기 위한 대조 선택에 초점을 두지만, 일부 설계는 시험약과 대조약의 비교도 가능하게 한다. 대조의 선택은 특정 지역에서의 치료법 이용 가능성과 의료 관행의 영향을 받을 수 있다.

Table 1 describes the usefulness of specific types of control groups, and Figure 1 provides a decision tree for choosing among different types of control groups. Although the table and figure focus on the choice of control to demonstrate efficacy, some designs also allow comparisons of test and control agents. The choice of control can be affected by the availability of therapies and by medical practices in specific regions.

특정 상황과 특정 목적에서 주요 대조 유형(위약, 활성, 용량-반응)의 잠재적 유용성은 표 1에 제시되어 있다. 이 표는 잠재적 유용성이 실현될 수 있는 구체적 상황의 세부 사항을 설명한 본문과 함께 사용하여야 한다. 모든 경우에 시험은 적절하게 설계된 것으로 전제한다. 외부 대조는 매우 별개의 경우이므로 표에 포함하지 않는다.

The potential usefulness of the principal types of control (placebo, active, and dose-response) in specific situations and for specific purposes is shown in Table 1. The table should be used with the text describing the details of specific circumstances in which potential usefulness can be realized. In all cases, it is presumed that studies are appropriately designed. External controls are a case so distinct that they are not included in the table.

대부분의 경우 유효성의 근거는 동시 대조 치료에 대한 우월성을 보여 줌으로써 가장 설득력 있게 입증된다. 우월성 시험이 윤리적 또는 실무적 이유로 실행 가능하지 않거나 부적절하고, 활성 대조의 정의된 치료 효과가 규칙적으로 관찰되는 경우(예: 대부분의 상황에서 항생제가 그러하듯이), 비열등성 또는 동등성 시험을 사용할 수 있으며 이는 설득력을 가질 수 있다.

In most cases, evidence of efficacy is most convincingly demonstrated by showing superiority to a concurrent control treatment. If a superiority trial is not feasible or is inappropriate for ethical or practical reasons, and if a defined treatment effect of the active control is regularly seen (e.g., as it is for antibiotics in most situations), a non-inferiority or equivalence trial can be used and can be persuasive.