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• 1. 비생명위협 질환의 장기 투여를 위한 의약품의 안전성 데이터베이스를 확보하는 데 필요한 투여 규모와 기간에 대하여 조화된 규제 기준을 두는 것은 가치가 있다. 이 기준은 많은 적응증과 약효군을 포괄하지만 예외가 있다.

  1. A harmonised regulatory standard is of value for the extent and duration of treatment needed to provide the safety data base for drugs intended for long-term treatment of non-life-threatening conditions. Although this standard covers many indications and drug classes, there are exceptions.

• 2. 의약품 안전성 평가에 관한 규제 기준은 약물 이상사례(ADE)의 발생과 검출에 관한 기존 경험, 특정 빈도의 ADE를 검출할 확률에 관한 통계적 고려사항, 그리고 실무적 고려사항에 근거하여야 한다.

  2. Regulatory standards for the safety evaluation of drugs should be based on previous experience with the occurrence and detection of adverse drug events (ADEs), statistical considerations of the probability of detecting specified frequencies of ADEs, and practical considerations.

• 3. 여러 약효군에 대하여 투여 기간에 따른 ADE 발생 정보는 불완전하며, 이 정보를 얻기 위한 추가 조사가 유용할 것이다.

  3. Information about the occurrence of ADEs in relation to duration of treatment for different drug classes is incomplete, and further investigations to obtain this information would be useful.

• 4. 현재까지의 정보에 따르면 대부분의 ADE는 투여 시작 후 처음 몇 개월 안에 처음 발생하며 이 기간에 가장 빈번하다. 임상 사용 예정 용량으로 6개월간 투여받은 환자 수는 시간 경과에 따른 ADE 양상을 특성분석하기에 충분하여야 한다. 이 목적을 달성하려면 노출된 대상자 코호트는 비교적 자주 발생하는 사례가 시간이 지나면서 증가하는지 감소하는지 관찰할 수 있을 만큼, 그리고 상당한 빈도(예: 대략 0.5%-5% 범위)의 지연 발생 사례를 관찰할 수 있을 만큼 커야 한다. 통상 300-600명이면 충분하여야 한다.

  4. Available information suggests that most ADEs first occur, and are most frequent, within the first few months of drug treatment. The number of patients treated for 6 months at dosage levels intended for clinical use, should be adequate to characterise the pattern of ADEs over time. To achieve this objective the cohort of exposed subjects should be large enough to observe whether more frequently occurring events increase or decrease over time as well as to observe delayed events of reasonable frequency (e.g., in the general range of 0.5%-5%). Usually 300-600 patients should be adequate.

• 5. 드물 가능성이 높기는 하나, 일부 ADE는 시간이 지나면서 빈도나 중증도가 증가할 수 있고, 일부 중대한 ADE는 6개월을 초과하여 투여한 후에야 발생할 수 있다는 우려가 있다. 따라서 일부 환자는 그 의약품을 12개월간 투여받아야 한다. ADE와 투여 기간의 관계에 관한 정보가 더 없는 상황에서, 1년간 추적할 환자 수를 특정하는 것은 상당 부분 주어진 ADE 빈도 수준을 검출할 확률과 실무적 고려사항에 근거한 판단이다. 최소 1년간 노출된 환자 100명을 안전성 데이터베이스의 일부로 포함하는 것은 허용 가능한 것으로 본다. 이 자료는 임상 사용 예정 용량으로 최소 1년의 노출을 확보하도록 적절히 설계된 전향적 시험에서 얻어야 한다.

  5. There is concern that, although they are likely to be uncommon, some ADEs may increase in frequency or severity with time or that some serious ADEs may occur only after drug treatment for more than 6 months. Therefore, some patients should be treated with the drug for 12 months. In the absence of more information about the relationship of ADEs to treatment duration, selection of a specific number of patients to be followed for 1 year is to a large extent a judgement based on the probability of detecting a given ADE frequency level and practical considerations. 100 patients exposed for a minimum of one-year is considered to be acceptable to include as part of the safety data base. The data should come from prospective studies appropriately designed to provide at least one year exposure at dosage levels intended for clinical use.

  1년 노출 기간 동안 중대한 ADE가 관찰되지 않으면, 이 환자 수로 실제 1년 누적 발생률이 3%를 넘지 않는다는 합리적 보증을 얻을 수 있다.

  When no serious ADE is observed in a one-year exposure period this number of patients can provide reasonable assurance that the true cumulative one year incidence is no greater than 3%.

• 6. 단기 노출을 포함하여 임상시험용 의약품을 투여받는 전체 인원은 약 1500명이 될 것으로 예상된다. 일본은 현재 500-1500명을 인정하고 있다. 더 적은 환자 수가 가능한 것은 시판 후 조사 요건 때문이며, 개별 의약품의 실제 환자 수는 그 의약품과 약효군에 관하여 확보된 정보에 따라 정해진다.

  6. It is anticipated that the total number of individuals treated with the investigational drug, including short-term exposure, will be about 1500. Japan currently accepts 500-1500 patients: the potential for a smaller number of patients is due to the post-marketing surveillance requirement, the actual number for a specific drug being determined by the information available on the drug and drug class.

• 7. 임상 안전성 평가에 관한 조화된 일반 기준이 적용되지 않을 수 있는 여러 상황이 있다. 이러한 예외의 사유와 예시를 아래에 열거한다. 추가 예시가 생길 수 있을 것으로 예상된다. 또한 유효성 시험에 필요한 임상 데이터베이스가 때로는 이 가이드라인에서 요구하는 것보다 더 크거나 더 긴 환자 관찰을 필요로 할 수 있음을 인식하여야 한다. 예외:

  7. There are a number of circumstances where the harmonised general standards for the clinical safety evaluation may not be applicable. Reasons for, and examples of, these exceptions are listed below. It is expected that additional examples may arise. It should also be recognised that the clinical data base required for efficacy testing may be occasionally larger or may require longer patient observation than that required by this guideline. Exceptions:

  • a. 의약품이 늦게 나타나는 ADE를 유발하거나, 시간이 지나면서 중증도 또는 빈도가 증가하는 ADE를 유발할 우려가 있는 경우에는 더 크고/크거나 더 장기간의 안전성 데이터베이스가 필요하다. 이러한 우려는 다음으로부터 생길 수 있다.

    a. Instances where there is concern that the drug will cause late developing ADEs, or cause ADEs that increase in severity or frequency over time, would require a larger and/or longer-term safety data base. The concern could arise from:

    • (1) 동물시험 자료

      (1) data from animal studies;

    • (2) 관련된 화학 구조를 가진 다른 약물 또는 관련 약리학적 계열의 약물에서 얻은 임상 정보

      (2) clinical information from other agents with related chemical structures or from a related pharmacologic class;

    • (3) 그러한 ADE와 관련이 있는 것으로 알려진 약동학적 또는 약력학적 특성

      (3) pharmacokinetic or pharmacodynamic properties known to be associated with such ADEs.

  • b. 예상되는 특정 저빈도 ADE의 발생률을 정량화할 필요가 있는 상황에서는 더 큰 장기 데이터베이스가 필요하다. 예를 들어 유사한 의약품에서 특정 중대한 ADE가 확인된 경우, 또는 초기 임상시험에서 경고 사례가 될 수 있는 중대한 사례가 관찰된 경우가 이에 해당한다.

    b. Situations in which there is a need to quantitate the occurrence rate of an expected specific low-frequency ADE will require a greater long-term data base. Examples would include situations where a specific serious ADE has been identified in similar drugs or where a serious event that could represent an alert event is observed in early clinical trials.

  • c. 의약품의 유익성이 (1) 작거나(예: 덜 심각한 질환에서의 증상 개선), (2) 투여받은 환자 중 일부만 경험하거나(예: 건강한 집단에 투여하는 특정 예방 요법), (3) 그 크기가 불확실한(예: 대리 평가변수에 근거한 유효성 판정) 상황에서는 위해/유익성 결정을 내리기 위하여 더 큰 안전성 데이터베이스가 필요할 수 있다.

    c. Larger safety data bases may be needed to make risk/benefit decisions in situations where the benefit from the drug is either (1) small (e.g., symptomatic improvement in less serious medical conditions) or (2) will be experienced by only a fraction of the treated patients (e.g., certain preventive therapies administered to healthy populations) or (3) is of uncertain magnitude (e.g., efficacy determination on a surrogate endpoint).

  • d. 의약품이 이미 상당한 수준인 배경 이환율 또는 사망률을 더 높일 우려가 있는 상황에서는, 기저 이환율 또는 사망률 대비 사전에 정한 증가를 검출할 수 있는 적절한 통계적 검정력을 확보하도록 충분한 환자 수로 임상시험을 설계하여야 할 수 있다.

    d. In situations where there is concern that a drug may add to an already significant background rate of morbidity or mortality, clinical trials may need to be designed with a sufficient number of patients to provide adequate statistical power to detect prespecified increases over the baseline morbidity or mortality.

  • e. 경우에 따라, 예를 들어 투여 대상 집단이 작은 경우에는 더 적은 환자 수도 허용될 수 있다.

    e. In some cases, a smaller number of patients may be acceptable, for example, where the intended treatment population is small.

• 8. 허가 신청은 통상 6개월간 투여받은 환자의 자료에 근거하여 할 수 있다. 12개월간 투여받은 환자의 자료는 미국과 일본에서는 확보되는 즉시, 그리고 허가 전에 제출하여야 하지만, E.C.에서는 허가 후에 제출할 수 있다. 미국에서는 우선심사 대상으로 지정된 의약품의 최초 제출 자료에 12개월 환자 자료가 반드시 포함되어야 한다.

  8. Filing for approval will usually be possible based on the data from patients treated through 6 months. Data on patients treated through 12 months must be submitted as soon as available and prior to approval in the United States and Japan but may be submitted after approval in the E.C.. In the U.S. the initial submission for those drugs designated as priority drugs must include the 12-months patient data.